6.05
2016
行业动态
PA-824的合成方法改进
O张志鹏段茹2王润卿
（1.苏州朗科生物技术有限公司江苏215000 2.南京医科大学附属无锡第一医院江苏214000）
当代化工研
Chenm
84
摘要：本实检提出了改进抗结核临床筛药PA-824(1)的合成方法，以2一澳一4-确硝基味唑和编水甘油硅酰为原料，亲核进改升环反应得到(S)-1-(数丁基二甲基硅氧基)-3-(4-硝基-1H-味唑-1-)两烷-2-醇(4)，然后用对三氯甲氧基羊决与轻基反应得到的中间体(6)再脱保势基，直接环合得到PA824(1)，总收率44.0%。
关键词：PA-824；抗结核；合成改进；监床筛造药
中图分类号：T
文献标识码：A
An improved method forthe synthesisofPA-824
Zhang Zhipeng', Duan Ru, Wang Runqing
(1.Suzhou lanxite biological technology co., LTD, Jiangsu, 215000
2.Affiliated Wuxi people's Hospital of Nanjing Medical University,Jiangsu,214000)
Abstracf: An improved method for the synthesis of PA-824(I) was introdhiced in this paper, 2-bromine4-nitroimidarzole and diglycidyf glycidy) ether as starting materials, ofier nticleophilic altacktion, we obtained the intermediate (S)-I-{terr-butyi)dimethy/siloxy-3-(4-nitro-/H-imidazole) propane-2-ol(4), which was,firther reacfed with 4-r/luoro methoxy benzy bromtide, then deprotecfed and cyclized to affond final compotnd P4-824(I) with 44.0% overall yield.
Keywords : P4-824; anti-tubercielosis; synthesis improvemem; clinical screening dregs
结核分枝杆菌的传播是结核病流行的病因。据统计，全球每年有将近200万人死于结核病，有近1/3的人口携带着潜伏态的结核杆菌，有潜在的发病危险。最近关国全球抗结核药物开发公司联盟(TB联盟)和美国国立过敏和传染病研究所(NIAID)发现了一系列具有显著的抗结核活性的硝基咪唑吡哺类化合物，同当前的抗结核药物相比，其中的一个先导化合物PA-824,经过体内外药效学研究发现,对繁殖态和潜伏态的结核菌均有显著活性,同时对临床上分离的多药耐药菌株也有效,并具有毒性低、作用机制新的特点。现在，该化合物的临床前研究已全部完成，目前已进入I期临床试验，有望成为具有良好临床应用前景的新型结核治疗药物。
二环硝基咪唑类抗结核代表药物是PA-824(1)，PA-824具有半衰期长，体内蓄积等特点，体外实验证明PA-824对耐药菌株也具有高度活性，并且未见与目前一、二线药物的交叉耐药性，并能作用于非复制型结核杆菌，是治疗
潜伏结核的候选药物、合成研究背景
对于PA-824化合物的合成，有很多文献报道，其中
Pilho
Kim等人已经确立了基本合成路线，最主要问题是会
产生4-NO2和5-NO2的异构体，分离、纯化比较困难。如
图1所示：方方数据
oN 2
No
o
OTBONS ON
ON
OTBDMS 4, 4-NO2
ON
N
OTBDME bne 5
OCF
N
ON
OTBDNS
H 4, 5-NO;
ON
OTMP
Reacents and conditiorsc (a) K,CO, EtOH, sealoed tube, 7o°C, 20h; (b) DHP, PPTS, CH,Cl, room tem Ic) TBAF, THF, room temp, 1Eh; (d) AcOH, THF, H,O, 60°C, 1Bhc (e) NaH, TBAL, 4-trifluoromethoeyberz) broride, DMF, -78°C to room temp,188.
图1PilhoKim等人的合成路线
在对PA-824合成的研究中，日本学者Akihiro
Orita等
人提出了另一条类似的合成路线，尽管解决了合成路线中会产生4-NO,和5-NO,的异构体的问题，但是路线较长，不够经济，总产率为16.9%。如图2所示：
o2
EIOH70°C OTBS
ON
NO
O,N
DHP,PPTS
CH,Os
OTBS OH
NO OTBS e