2016-10
生物制药与研究
盐酸莫西沙星的合成工艺改进
*谭珍友罗统有
（广东众生药业股份有限公司广东523325）
当代化工研旁
Chemm
121
摘要：日的合成盘酸莫西沙至。方法以1-环丙基-6,7-二氯-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹味微酸乙酯为起始原料，经硼整合反应、与(S,S)-28-二氯条双环【4.3.0）壬烷编合、酸化并加水结晶制备得盘酸莫西沙星。结果合成的盐酸莫西沙至总收率约为75%。结论：本合成工艺对硼整合反应进行了优化，不使用离蚀和毒性的氯化锌，能够达到很好的整合效果；整合物与壬烷的编合产物通过商便的后处理方式，即直接酸化继而加水新晶，制备得盐酸莫西沙呈，总救率在75%左右，产品纯度高，单个杂质小于0，1%，总条质小于0.2%，适合工业化生产。
关键词：盐酸莫西沙呈；整合；编合；工艺优化中图分类号：TQ460
文献标识码：A
ProcessImprovementonSynthesisofMoxifloxacinhydrochloride
Tan Zhenyou, Luo Tongyou
(Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong, 523325)
Abstracf: Objecrive symthesize moxijloxacin hydrochloride. Method: rake the /-cyclopropy-6, 7-difhuoro-I, 4-dihydro-8 -merhoxy- 4-oxo 3-ethyl quinoline carboxylate as the original materials and gfiter zhe borate chelare reaction, condensarion with the (S, S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0/ nonane, acidification and crystallization by adding water; we can prepare rhe moxijloxacin hydrochloride. The resarlts show rhaz the fotal recovery of the Synrheric moxiloxacin hydrochloride is abotr 75% Conclarsion shows zhar the synzheic process takes opimization of rhe borate chelate reaction, and withou the use of corrosive and virulent zinc chloride, a good chelation efect can be achieved, For fhe coudensed products produced by zhe chelate and nonane, rhrotigh simple posf-processing method, can direcrly have zhe acidijficaziont reaction and then have the crystallization reaction by adding waler,jfinally ger the preparation of moxijfloxacin hydrochloride, which has rhe total recovery of abourr 75%. This product has a high purity besides, the enpod orsnpg oy aess %z'o aer ssay sy d oror a p %o arssa sy aao onafo a
Keywords:moxijfloxacin kydrochloride; chelation; condensation; proces improvement
盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，化学名为1-环丙基-6-氟-7-([S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹甲酸盐酸盐。其化学结构与其他氟喹诺酮类品种明显不同处是在其分子结构的8位碳原子上引入了甲氧基团，这一结构特征使它不但保持其他喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的抗菌活性，还增强了对革兰氏阳性菌以及非典型性病原函如支原体、衣原体，以及军团菌属和厌氧菌的抗菌活性，具有药动性好、广谱、高效、低毒、呈低水平耐药、无明显光毒性等优点，被广泛应用于各类敏感菌所致的各种感染。盐酸莫西沙星作用机理为DNA拓扑异构酶抑制剂，抗菌谱涵盖全部呼吸道主要致病菌，体外抗菌活性明显优于第三代氟喹诺酮类的环丙沙星、左氧氟沙星和阿奇霉素。此外，它的突出贡献之一还是增强了对厌氧菌的抗菌活性。盐酸莫西沙星于 1999年9月首次在德国上市，同年12月在关国上市，我国上市的有其片剂、胶囊剂及注射液，具有很好的临床医学价值、经济价值和较强的市场竞争力。
本文对整合法进行了工艺改进，以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯(5)为起始原料，经整合、缩合、成盐反应制备1(Scheme1)，总收率76.51%，其结构经1H-NMR，IR和元素分析表征。并
对合成1的反应条件进行了优化。 1.实验部分
(1)仪器与试剂
WRS-3型熔点仪（温度已校正）：BrukerAvanee400 NIVIR型核磁共振仪(CDCI,为溶剂，TNS为内标)；Bruker 万方数据
tensor27型傅里叶红外光谱仪(KBr压片)；DECAXPMALXICQ 型质谱仪；PE-2400型CHN元素分析仪。
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]王烷，工业品，江苏永达药业有限公司；其余所有试剂均为分析纯。
(2)合成 14的合成
2L的三口瓶中，加入176.8g醋酸酐，加热升温。升温至75℃时，分三批加入30g硼酸，并保持温度在95~100℃。加完后体系升温至140℃回流反应2h。然后降温至50~55℃。加入5100g，升温至95℃，保温搅拌2h，TLC监测至原料点消失。降至室温后用冰盐浴降温室0~5℃，加入1000mL 水，保持5~10℃搅拌6h。抽滤，滤饼50ml水洗，50℃干燥得130g，收率99.32%。
21的合成
2L三口瓶中，加入4100g、500mL乙醇搅拌。再加入 60ml三乙胺和340.4g，升温至60~65℃反应约4h，TLC 监测至原料点消失。停止加热，冷却至30℃。滴加60ml 盐酸调pH1.0，搅拌析出固体，保温搅拌2h。过滤，滤饼用50ml乙醇洗涤，抽干，置55℃鼓风干燥箱干燥至恒重，得80g，收率77.30%。m.p.246.5℃~247.3℃。 1HNMR8 :0.9(1H, s), 1.1(3H, m), 1.6(4H, m), 2.6(1H, s), 2.8(1H, s), 3.2(1H, d), 3.6 ~3.7(7H, m), 4.1(2H, m), 7.6(1H, d), 8.7(1H, s), 9.0(1H, s), 10.2(1H,s),15.0(1H,s);IR:3530、3465、2918、2852、 1712、1522cm1; Anal.calod for C,H,FN,O, HCl: C55.35,