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广。
化工理
辛伐他行的合成工艺改进探讨
徐天帅（重庆植思药业有限公司
400716）
摘要：目的：对辛伐他汀的含成工艺进行探讨，不断改进新型还原酶押制剂辛伐他汀的含成工艺方法：以落伐他汀作为原始材料，经过酰胺化、选择性酯化、甲基化、水解等反应，合成章伐他汀结聚：日标化合物章伐他汀经过核磁共振选行确证，其总收率70%以上
2013年第7期
结论：本方法行辛伐他汀的合成，缩短了药物反应的时间，简化了合成的步骤，因此应该在药物生产中积极排关键词：辛伐他汀药物含成工艺改进
他汀类药物属于羟甲基戊二酰辅酶，是还原酶抑制剂的一
种[1]。通过羟甲基戊二酰辅酶进行抑制，能够有效降低内源性胆固醇水平。因面它具有选择性高、疗效快等特点，对于治疗和预防冠心病患者的病情有着很大的作用。
辛伐他汀由美国默沙东研发，主要是以洛伐他汀为原料进行合成的还原酶抑制剂。早在1991年便获得了美国FDA部门的批准，由于它能够对胆固醇的生物合成有阻隔作用，因而对冠心病和高胆固醇血症等疾病都有着非常明显的治疗效果[2]。因此，它也是我国目前最有效的一种降脂药。根据相关研究发现，辛伐他汀具有多种合成的方法，分别有侧链合成法以及甲基化法，本研究方法主要采用甲基化法对工艺进行改进，对合成的反应条件进行优化，其合成的线路主要如图一所显示：
用一，本缺计的台线图（手性要物要标明于性）好吃
一、试验过程
实验仪器和设备：显微熔点测定仪、循环水式真空泵、电子天平、RE52旋转燕发仪等。下面对主要的实验工序进行详细介绍：
1、吡略烷锂制备工作
将29mL正丁基锂以及8一10mL的四氢哺加人到装有 100mL的三口瓶当中，搅择下降温的时候，降温至5℃，加人5g 的用分子筛干燥的吡略烷，在该温度搅择反应10分钟，得到吡略烷锂溶液。
2、化合物2的制备过程
将8g的洛伐他汀和9克的环丙胺加人到500mL的三口瓶中，升温至50℃揽择反应，反应5h后，加人四氢呋哺40ml四氢呋哺，继续降至-10℃。将上述制备的将此略烷锂缓慢加人到三
口反应瓶中。在-10°℃—
6℃的温度下，搅择反应1h后，再滴加
碘甲烷6.2mg，在0℃揽拌反应1小时。然后再加人50ml水，揽择、静置后分层。有机层再加人约1.2mol/L左右的盐酸溶液 50mL，静置、精确分层得到胶状化合物2。收益率为78%
3、化合物3的制备过程
将化合物2(8g)和85ml的甲醇加人反应瓶中，搅拌溶解。溶
解之后，加人2mol/L的氢氧化销溶液40一45ml,搅拌下，加热升温75℃，揽拌反应3小时，反应完成后，燕增出去大部分溶剂，，减压燕馅除去溶剂加人60ml水。用盐酸的调节PH值4加人乙酸乙酯进行萃取、分层收集乙酸乙酯层，加人5g氨水，静置反
应，遥渐有产品产生。，过滤，得化合物3。收益率为75%。 4、化合物4的制备过程
将化合物3(数量)和甲苯(数量)加人到带回流分水装置的反应器中，升温回流分水至无水滴产生，，约5小时之后，再加人活性炭4g，进行揽拌和加热，再搅拌30分钟，过滤，洗涤滤饼，收集滤液，降温对逐渐有晶体洗出，过滤辛伐他汀的粗品。收益率为73%
5、结晶成品的研发过程
将辛伐他汀粗品8g，加人到500ml的三口瓶当中，并加人适当的乙醇40mL（35—40ml为宜H和活性炭0.3g，控制温度 50℃进行揽拌30分钟，过滤，滤饼用少许乙醇洗涤，收集滤液加人50ml水，逐渐有固体产生，结晶液冷却至5℃，结晶1h，过滤，收集滤饼，真空干燥得辛伐他汀。收益率为82%
关于辛伐他汀的mp131e（文献：132—136e);1H-NMR(CDCI3); 5.27 (q, 1H), 5.7 (d, 1H) , 5.62 (t, 1H), 5.04 (q, 1H), 4.053(m, 1H), 4.135 (t, 1H),2.67 (q, 1H), 2.548 (q,1H),2.64 (m, 1H),2.48
(m, 1H), 2.53 (g,1H)。二、讨论
关于辛伐他汀，已经在国内的一些大型厂家进行生产，但由于辛伐他汀的生产成本较高、且药品的收率较低，合成的技术难度较大[3]。对药物的合成工艺进行探讨是非常必要的。本次的试验在国外原有的试验基础上，对反应配比、溶剂和反应温度做了全面的研究和改进，以而简化了操作，并有效降低合成的成本，
提高了设备利用率，因此值得在工业化应用中进行推广。参考文献
[1]张永塘，影永延，夜画舞.辛传他汀的合成工艺改进[]]中国药特化学杂志.2010.20(03)：195—197
[2]阔素华，委装漠，邢启案等.国产辛伐他汀对高脂血差惠者血脂代谢的影响[3]中国新药杂志.2001.10(01)：45-55
[3]李伟，彭像，怒二军，韩凌，衰明贵，何新蕾.辛伐他汀的合成工艺改进[]中国新药杂志.2007.16(03);225—226