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当代化工研究
keaTurer
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生物制药与研究
肿瘤坏死因子抑制剂
的研究进展
*刘静
（泰州学院医药与化学化工学院江苏225300）
2017.08
摘要：肿瘤坏死固子-α(TNF-α）是一种具有多种生物学活性的细胞固子，其过量表达与多种疾病密切相关：TNF-α抑制剂可以抑制 TNF-α与受体TNFR1之间的结合，破坏二者之间的信号传导，抑制TNF-α过度表达所引起的一系列疾病，已开发的抑制剂主要电括合成抗
体，合成小分子，天然产物，金届和多肽，本文将对一系列抑制剂作一炼述，关键词：肿瘤环死固子：抑制剂：研究
中图分类号：R
文献标识码：A
ResearchProgressofTumorNecrosis
FactorInhibitors
Liu Jing
(Taizhou College of Medicine and Chemical Engineering, Jiangsu, 225300)
Abstract:Tumor necrosis factor-α (TNF-a) is a cytokine with a wariety of biological activity: Jts overexpression is closely related to variours diseases. TNF-α inhibitors can inkibit the binding of TNF-α to the recepfor TNFR/, destroy the signal transdction berween rhem, and inhibit d series of diseases cased by TNF-α over-expression. Developed inhibitors include symthetie antibodies, symzhetie small molecafes, afuraf products, metals and peprides, d series of inhibitors will be reviewed in rhis paper
Key words:fumor necnsisfactor; inhibitors: strdy
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种具有多种生物学活性的细胞因子，主要来源于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和肥大细胞。正常水平的TNF-α可以参与抵抗细菌、病毒和寄生虫的感染，促进组织修复，引起肿瘤细胞调亡等。然而，TNF-A在体内的大量产生和释放则会破坏机体的免疫平衡，并引起多种疾病，包括多发性硬化症(MS）、败血性体克、恶质病、哮嘴以及自体免疫疾病等。因此，TNF-α已经成为一种极具吸引力的多种疾病的药物靶标。
1.TNFα结构
TNF=α是由157个氢基酸组成的生物多肽，单体分子量为17350。研究证明在水溶液中TNF-a呈三聚体状态，且真正具有生物活性的是其三聚体结构，即TNF-0三聚体（trimer）。TNF-a的多种生物学活性都是通过两个不同的细胞表面特异受体（TNFR）介导的。并且，trimer与细胞受体的亲和力至少是单体的8倍，因此，应用拮抗剂或者抑制剂降低思者体内的TNF-(水平或抑制其与TNFR的结合已经成
为一种临床上治疗相关疾病的主要途径。 2.TNFα抑制剂
TNF-a两类受体蛋白质分别为P55R（TNFR1）和 P75R（TNFR2），TNFR1在体内大多数细胞表面广泛分布，而 TNFR2的表达主要局限在免疫细胞，即TNFR1是TNF=α信号传导的主要介质，TNFR2只起辅助作用。因此，目前出现的 TNF=α抑制剂主要抑制TNF=α与受体TNFR1之间的结合，通过破坏二者之间的信号传导，最终抑制TNF-A过度表达所引起的一系列疾病，主要包括合成抗体、合成小分子、天然产物、金属和多肽抑制剂，本文就上述抑制剂的研究进展作
万方数据
综述。
(1)合成抗体
合成抗体是一种目前研究较多的TNF-α抑制剂，比如 Etanercept，Infliximab和Adalimumab，均可直接与TNFa 结合阻止其与受体的结合，并已被批准用于上述疾病的治疗。然而，合成抗体容易引起自身免疫性抗体反应，也会降低人体自身对传染病的免疫抵抗力，抗体的这些不足促使人们开始对其他抑制剂的研究开发。
(2)合成小分子
合成小分子抑制剂的优点在于种类繁多、合成简单。1992年Grazioli发现苏拉明（Suramin）可以直接与 TNF-α作用，促进具有生物活性的TNF-a三聚体分解成不具活性的TNF-α单体，并抑制TNF-α与TNFR的结合和其带来的细胞毒性，是第一个被提出的通过破坏TNF-α三聚体的方式抑制TNF-a活性的概念验证。另外，与Suramin具有相似的结构的锥虫蓝（Trypanblue）和伊文思蓝（Evansblue）两种小分子对TNF-α活性同样具有抑制效果。SPD304是另外一种被大家公认的可以有效抑制TNF-活性的合成小分子抑制剂。该小分子与TNF-a三聚体作用后，取代了其中-个单体，破坏了TNF-α三聚体结构，从而抑制了TNF-α与 TNFR1的结合。然而没有出现关于SPD304用于体内测试的报道，ELISA的结果表明SPD304的IC50值相对较高，这可能是研究学者没有对其进行进一步研究的原因。
除此之外，有一部分合成小分子抑制剂是通过虚拟筛选得到的，由于TNF-A在三聚体状态时才具有活性并可与其受体TNFR结合进而介导生物活性，因此那些通过稳定非活性的 TNF-α二聚体从而阻止TNF-α三聚体形成的物质有可能会成