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Weinreb酰胺的合成方法进展
易亮齐永菲
（哈尔滨理工大学，黑龙江哈尔滨150000）
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摘要：Weinreb酰胺是合成一些结构有意义或有生物活性的手性化合物的重要中间体，它可与有机金属试剂反应生成酮，又可被二并丁基铝氢(DIBAL-H)，氢化铝锂(LiAIH4)等还原成醛，现已被普遍应用于全合成化学、药物化学以及生物有机化学等领城。因此，研究 Weinreb酰胺的合成具有重大意义。本文综述了以骏酸、段酸衍生物等为原科制备Weinreb酰胺的方法并对制备Weinreb酰胺的方法进行了展望
关键词：Weinreb酰胺：合成；研究进展
酰基化试剂[N-甲基-N-甲氧基酰胺(Weinreb酰胺] 1 是由 Weinreb和Nahm于1981年发现的一类重要的化学合成中间体。 Weinreb酰胺类化合物作为重要的化工原料和药物中间体，其应用已追及化工、医药、农药、天然产物、材料等方面的合成，这种酰胺的优势就在于其与过量的金属有机试剂反应，只生成酮，面不会继续生成醇，其反应过程见 schemel
由schemel可见在反应过程中生成了稳定的金属整合物2，该
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整合物不会离解产生羰基化合物，过量的金属有机试剂也不能使其的从股酸直接合成作偶联试剂实现酰胺化反应的新方法，进一步发生反应，只能通过酸解生成相对应的酮。
1.4使用脱氧氟化剂F,SN(CHCH,OCH)2制备
Weinreb酰胺同时也容易被金属氢化物还原生成醛，其反应过
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Gunda等因分别报导了一种简便的一锅合成Weinreb酰胺的新
方法。在N，N-二异丙基乙胺存在下，羧酸先与脱氧氟化剂作用生
程见scheme2。值得一提的是金属有机试剂或金属氢化物与具有光
成酰氟中间体，再与N-甲基-N-甲氧基胺反应生成Weinreb酰
学活性的Weinreb酰胺反应时，Weinreb酰胺的构型可保持不变。本
文就近年来Weinreb酰胺的合成研究进展进行综述
1以羧酸为原料制备Weinreb酰胺
直接从羧酸出发与N-甲基-N-甲氧基胺一步合成Weinreb 酰胺是较理想的制备方法，但是该反应中羧基酰胺化反应的活性弱，很难与N-甲基-N-甲氧基胺直接缩合.羧基要先活化后才能与N-甲基-N-甲氧基胺反应生成Weinreb酰胺。
1.1碳二亚胺类缩合剂缩合反应
目前碳二亚胺类缩合剂促进缩合反应制备酰胺的方法，普遍应用在药物或药物中间体合成中，该类缩合剂中经常使用的有三种： 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)和1.3-二环已基碳二亚胺(DCC)以及二异丙基碳二亚胺(DIC)
利用此种缩合剂反应时，通常要加入活化剂或酰化催化剂，如 1-羟基苯并三氮唑(HOBt)或4-N.N-二甲基吡啶(DMAP)等。以达到加速反应进行的目的目前EDCI在药物化学中是使用最多的，主要是因为其反应后生成水溶性副产物，易被水洗掉，产物容易分离纯化。通常用HOBi与EDCI合用提高反应活性与收率。
1.2错盐类缩合剂缩合反应
近年来，一些盐类缩合剂被相缓发现应用在酰胺缩合反应中，按照盐的种类可分为主要两类
一类是碳端盐，目前常用的有0-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳增六氟磷酸盐(HBTU),0-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳带六氟磷酸盐(HATU).0-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳错四氟酮酸盐(TBTU)等
另一类是铸鳍盐,其中苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 磷错六氟磷酸盐(BOP)试剂是最早应用于缩合反应的该类铸罐盐，此缩合剂由于会生成六甲基磷酰胺(HMPA)副产物，近些年已逐渐被苯并三氮唑1-基氧-三(四氢吡咯基磷鳍罐六氟磷酸盐(PyBOP)所代替，PyBOP有更好的反应活性，并且不会生成致癌副产物。
1.3使用CBr4进行酰胺化反应
1990年J.Einhom发现了一种用CBr.和PPh,试剂温和，高效
胺。该法简便高效，且反应中手性中心构型保持，但脱氧氟化剂的价格较责限制了其使用范围，
1.51,3,5-三嗪衍生物为活化剂
1,3,5-三嗪衍生物[2-氯-4,6-二甲氧基-[IU5] 三嗪(CDMT)]作为羧基活化剂比较廉价，GiampaoloGiacomelli围等用CDMT制备 Weinreb酰胺，产率较高，产物分离纯化简便。反应的过程是羧酸与 CDMT作用形成活泼的酯中间体,再与N-甲基-N-甲氧基胺反应生成Weinreb酰胺。
2004年，MunetakaKunishima等以DMT-MM作为羧基活化剂时，反应时间缩短，Weinreb酰胺产物收率也大幅提高。
除此以外.还有许多关于般基活化剂的报道：MisooKim等报导了以氯甲酸三氯甲酯(trichloromethylchlorofomate)为活化剂的方法，该方法对于脂肪族和芳香族Weinreb酰胺的合成较为适用,反应时间短，产率高。Gregory等用甲磺酰氯作为活化试剂，活化空间位阻较大的基团羧基,使其成功的与N-甲基-N-甲氧基胺作用生成Weinreb酰胺。牛膀等先将N-甲基-N-甲氧基胺与PCl,作用，生成P[NCH,(OCH,)l,再与羧酸反应生成Weinreb酰胺。
2以羧酸衍生物为原料制备Weinreb酰胺
羧酸衍生物如酰胺，酰氯，酯等都可以用来合成Weinreb酰胺， Myers 等网以酰胺为原料用 N,Ndialkylfomamide dimethyl acetals 活化酰胺后形成N-acyl-N,N-dialkylfomamidine中间体，最后添加路易斯酸ZrCL使羰基转换，与N-甲基-N-甲氧基胺作用生成 Weinreb酰胺
酰氯在碱(如碳酸钠，吡啶）存在下，极易与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用生成Weinreb酰胺，产率高，后处理方便。但由于酰氯较活泼，很多羧酸不易转化为酰氯，尤其是当羧酸分子含有其它较敏感的官能团时更是如此。因此，羧酸酯(包括内酯）是比酰氯更为常用的原料。
羧酸酯为原料时，首先是N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐与金属有机试剂作用，生成强亲核能力的含M-N键的中间体后，(转下页）