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浅谈风险分析在药品生产设备清洁验证中的应用
马慧蕾
（黑龙江成功药业有限公司，黑龙江哈尔滨150000）
摘要：在药品生产的后总会残留若千原辅科和微生物，如果残留物造入下批生产过程，必然对下批产品产生不良影响。设备清洁验证是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清法程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。本文对风险分析在药品生产设务清洁验证中的应用进行综述。
关键词：药品；设备；清洁
在药品生产的每道工序完成后，总会残留若干原辅料和微生物。如果这些残留的原辅料、微生物和其代谢产物进人下批生产过程，必然对下批产品产生不良影响。清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产。设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的CIP或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物线留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性因。风险分析实际上就是贯穿在软件工程过程中的一系列风险管理步骤，其中包括：风险识别、风险估计、风险管理策略、风险解决和风险监督等49 制药设备包括：粉碎机、切片机、炒药机、胶囊灌装机、泡罩式包装机、剪药机、压片机、制丸机、多功能提取罐、可倾式反应锅、颗粒包装机、散剂包装机、V型混合机、储液罐、配液罐、减压干燥箱、提升加料机等。风险分析主要用于设备清清验证中清清标记物的选择、活性物质残留限度的确定、取样回收率的测定、清洁溶剂的选择、清洁方法的选择、取样方式的确定等。本文对风险分析在药品生产设备清洁验证中的应用进行综述
1清洁标记物和清洁溶剂的选择 1.1根据风险分析确定清洁标记物
清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产。在设备上有可见及不可见产品组分，所以我们要确定清洁标记物。通过风险分析决定各药品中最难清清物质。一般对于有多个活性成分的药品，以最难溶解的活性成分作为最难清洁物质
1.2根据风险分析选择清洁溶剂
设备清洁程序中选择合适的清洁剂是尤为重要的，既要清除残留文不能引人新的污染。清洁剂的选择主要根据清清剂化学性质、去污能力、实验室的评估、设备清洁的经验来确定
对于不溶水、极性小的产品，清清剂首选乙醇；对于在水中有定溶解度的产品，清洁剂应尽量选择水、热水、碱性或酸性水。如果选择一、二级溶剂作为清洁剂时必须做残留验证。
2活性物质残留限度的确定
确定活性物质的留限度：通常以日剂量的0.1%或残留物浓度限度10mg/kg为考核指标（通常两种都进行计算取最低值），高毒性、高致微性的产品，应选择最低检测限度作为标准。根据资料或对比各药品活性成分(也是最难清洁的物质),计算ARL值。若某设备生产的产品中既有最具活性，又有最难清清的原料或成分，则取其中ARL值比较低的产品作为清洁验证的代表产品。
3清洁参数的确定
通过风险分析确定清清参数。这此参数主要有备拆除程度；预洗参数(例如弄湿、刮除、浸泡时间等)；所使用清洁剂的名称、浓度、用量、洗涤的次数、压力、流量、洗涤时间；水冲洗的方法(例如电动喷射、浸没、手工擦洗、其他)；冲洗水的质量；喷淋头的数量和类型；冲洗水的压力，水量、冲洗时间、冲洗次数等；冲洗水的排水方法：手工清洗用力大小等。
4根据风险分析确定取样方式和采样点 4.1取样方式的确定
清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分 API进行测试，也可以增加一些其他项目的测试。擦拭取样方法的优点是更直观、更有效地针对难清洁区域，冲洗取样法是一种间接的取样方法，收集的残留物浓度很可能代表不了实际残留物浓度，
所以首选擦拭取样方法。当有些设备表面不可能或不适合用棉签取样时，可采用水冲洗法进行取样。水冲洗法的水样是在设备清清结束后，用于冲洗设备表面并收集起来的用于样品分析的水。化学清洁剂要作清清剂残留量的测试，增加清洗的难度，所以大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水。取样过程需经过验证。通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。一般回收率不低于50%，多次取样回收率的RSD不大于20%。取样过程的验证实际上是对药签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到药签、样品溶出(萃取过程的全面考察案。
4.2采样点的确定
选择最难清洁部位并以此作为取样点，选择采样点的原则是必须其有代表性，应包括接触药品多的高浓度区、结构复杂难以清洗区，冲洗也不易达到的区域等。设备的取样点一般不得少于3个。若此设备是小型设备且取样点其有代表性的话，则可以减少取样数量
5讨论
药品帮助人们防病治病、调节生理功能、提高健康水平的同时，也可能因其毒副作用面对人体造成伤害,甚至是死亡。随着药品安全关注度的提升，人们对建立药品风险管理体系重要性的认识越来越深刻。验证是药品生产质量保证的基石，是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。在药品生产的每道工序完成后，对制药设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段。产品生产后，总会残留若干原辅料和微生物。如果这此残留的原辅料、微生物和其代谢产物进人下批生产过程，必然对下批产品产生不良影响。因此，必须通过清洗将这些污染源从药晶生产的循环中除去。
参考文献
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