2010 No.9
·28·
Serial No.222
China Brewing
组氨酸发酵条件及高产菌株选育研究进展
孙希叶，杨平平，李旋，王燕*
（山东轻工业学院食品与生物工程学院，山东济南250353）
ForumandSummary
药领域中的应用日益受到重视，是市场上急需的氨基酸品种之一，文中简要介绍了发酵法生产L-组氨酸及产物检测方法，通过对L 育方案的研究。
关键词：L-组氮酸；发醇：代谢途径；选育方法
中图分类号：TQ922
文献标识码：A
文章编号：02545071(2010)09-002803
StudyProgress of fermentationconditions ofL-histidine and screening ofhighproductive strain
SUN Xiye, YANG Pingping, LI Xuan, WANG Yan*
(College ofFood and BiologicalEngineering,Shandong Institute ofLight Industry,Jinan 250353, China)
Abstract: L-histidine is an alkalescency amino acid with an imidazole core, Ir's a semi-essential amino acid in human and animals. L-histidine has a variety of physiological functions, and has been widely used, especially in the field of medicine. It is one of the urgently nceded amino acid on the market. Production of L-histidine by fermentation and concemed detecting methodis was briefly introduced. Critical control points of high-ievel synthesis of L-histidine and the basic idea for screening of strains were summarized afler analysis of biosynthetic pathways L-histidine, and approaches to screening of strains were emphasized, as well
Key words: L-histidine; fermentation; metabolic pathway, screening approaches
L-组氨酸(L-Histidine)化学名为L-α-氨基-β-咪唑丙酸，是分子中含有咪唑核的碱性氨基酸。L-组氨酸具有多种生理功能，广泛用于医药、饲料及食品行业。尤其在医药领域的作用日益受到重视，目前，其主要应用于氨基酸输液及综合氮基酸制剂方面，已成为中国医疗最常用的药物之一，用量逐年递增。但目前L-组氨酸生产的先进技术主要掌握在欧、美、日等发达国家手里，主要采用发酵法。日本在20世纪70年代就开展发酵生产组氨酸的研究，而国内在这方面还仅处于实验室研究阶段。因此加快研
究发酵法生产L-组氨酸具有非常重要的意义。 1发酵法生产L-组氨酸
发酵法借助微生物具有合成自身所需氨基酸的能力，通过对组氨酸产生菌进行诱变，选育出营养缺陷型及组氨酸结构类似物抗性突变株，以解除代谢调节中的反馈抑制和反馈阻遇，从而达到过量积累L-组氨酸的目的*9。其具有原料成本低，反应条件温和极易实现大规模生产等
优点，是一种非常经济有效的生产方法网。 1.1L-组氨酸的产生菌
目前发现的组氨酸产生菌有谷氨酸棒杆菌、黄色短杆菌、枯草芽孢杆菌和粘质赛氏杆菌。已投入工业化生产的有谷氨酸棒杆菌、黄色短杆菌和粘质塞氏杆菌，其产酸水平分别为15.4g/L、12.5g/L和17.0g/L，糖酸转化率分别为 15.4%、12.5%、10.0%。
1.2发酵过程中pH值的控制
大部分组氨酸发醇培养基中的氨氮源是硫酸铵，当铵离子被利用之后，剩余的硫酸根离子会导致发酵液的pH值下降，从而对发酵产生影响。可以考虑在发酵培养基中添加碳酸钙，因为碳酸钙可以中和硫酸根离子，通过优化试验确定碳酸钙的最佳漆加量，
1.3生物素对L-组氨酸发酵的影响
作为L-组氨酸的主要产生菌，谷氨酸棒杆菌是生物素缺陷型菌，生物素是细胞生长的必需因子，同时还是多种羧化酶的辅酶，在CO,固定反应中起重要作用，可影响糖醇解速度，改变发酵代谢流向。添加适量的生物素可以增加单磷酸已糖支路(HMP)途径的代谢流量，有利于L-组氮酸的产生。
1.4柠橼酸钠对L-组氨酸发酵的影响
在发酵初期添加柠橡酸钠能够改变L-组氨酸生物合成途径的关键节点6-磷酸葡萄糖、丙酮酸及乙酰辅酶A的代谢流分布，保持糖酵解途径、三羧酸循环与HMP之间代谢流量平衡91)。在发酵培养基中添加适量的柠檬酸钠后葡萄糖的醇解途径EMP被抑制，使碳架流向HMP途径，有利于组氨酸的生成间。
影响组氨酸发酵的因素还有许多，可以通过正交试
“验或响应面法进行优化试验。
2L-组氨酸的测定方法
对L-组氨酸含量测定的研究较少，建立一种简便可行的测定方法，对组氨酸的生产具有指导意义。目前较常用
收稿日期：2009-11-22
作者简介：孙希叶（1986-)女，山东临沂人，在读硕士研究生，研究方向为微生物资源开发；王燕*，教授，通讯作者。 ICS 11.020
CCS C 05
团
体 标 准
T/CACM 1467—2023
血管性痴呆治未病干预指南
Guidelines for preventive treatment of diseases in vascular dementia
2023 - 03 - 23 发布 2023 - 03 - 23 实施
中 华 中 医 药 学 会 发 布
T/CACM 1467—2023
目
次
前言 ................................................................................ II
引言 ............................................................................... III
1 范围 ............................................................................... 1
2 规范性引用文件 ..................................................................... 1
3 术语和定义 ......................................................................... 1
4 流行病学特点 ....................................................................... 2
5 中医病因病机认识 ................................................................... 2
6 筛查 ............................................................................... 3
6.1 高危人群 ....................................................................... 3
6.2 筛查方法 ....................................................................... 3
6.3 区别血管性认知障碍非痴呆与血管性痴呆 ........................................... 4
6.4 中医证候 ....................................................................... 5
7 未病先防 ........................................................................... 6
7.1 防治原则 ....................................................................... 6
7.2 危险因素控制 ................................................................... 6
7.3 中医药干预 ..................................................................... 6
7.4 西医干预 ....................................................................... 9
7.5 生活方式干预与调护 ............................................................. 9
8 既病防变 .......................................................................... 10
8.1 防治原则 ...................................................................... 10
8.2 危险因素控制 .................................................................. 10
8.3 中医药干预 .................................................................... 10
8.4 西医干预 ...................................................................... 13
8.5 生活方式干预与调护 ............................................................ 14
9 瘥后防复 .......................................................................... 15
10 监测与随访 ....................................................................... 15
附录 A（资料性）筛查量表 ............................................................. 17
参考文献 ............................................................................ 20
I
T/CACM 1467—2023
前
言
本文件参照 GB/T 1.1—2020《标准化工作导则 第 1 部分：标准化文件的结构和起草》规定的规
则起草。
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。
本文件由中国中医科学院西苑医院提出。
本文件由中华中医药学会归口。
本文件负责起草单位：中国中医科学院西苑医院。
本文件参与起草单位：北京中医药大学东方医院、卫生部中日友好医院、北京中医药大学循证医学
中心、湖北省中医院、中国人民解放军总医院、西藏自治区藏医院、天津中医药大学第二附属医院、北
京市第一中西医结合医院、青海省藏医院、河北省阜平县中医医院、同仁堂医养集团、山东中医药大学
附属医院、吉林省中医药科学院第一临床医院、重庆市中医院、长春中医药大学附属医院、河南中医药
大学第一附属医院、江苏省中医院、湖南省中医药研究院附属医院、首都医科大学附属北京天坛医院、
陕西中医药大学附属医院、安徽中医药大学第一附属医院、黑龙江中医药大学附属第一医院、北京中医
药大学东直门医院。
本文件主要起草人：张允岭、金香兰、彭丹涛、陈薇。
本文件其他起草人（按照姓氏首字母排序）：陈宝鑫、丁砚兵、董钊、傅晨、格桑平措、郭蓉娟、
郭春莉、韩舰华、侯小兵、吉先才让、焦骥、贾敏、李培红、刘红梅、鲁喦、陆芳、梁晓、齐向华、孙
莉、孙林娟、申伟、唐军、童晨光、王健、王新志、吴明华、伍大华、魏竞竞、徐峰、徐俊、徐向青、
闫咏梅、杨健、杨文明、张晋、邹伟、邹忆怀。
II
T/CACM 1467—2023
引
言
血管性痴呆（ICD11:6D81）是指由脑血管病变及其危险因素导致的血管性脑组织损害，以认知功能
减退为特征的临床综合征。本病发病隐匿，潜伏期长，是慢性进展性疾病，逆转艰难。在我国大于60岁
老年人群中，血管性痴呆的患病率为1.6%，总人数达到了392万。血管性痴呆的治疗以控制血管危险因
素、延缓病变进展、防治并发症为主，当前尚无针对血管性痴呆病理的干预药物应用于临床。早期、分
阶段、有针对性的防治以延缓其发展进程在本病的治疗策略中显得尤为关键。防治重心应前移，积极治
疗血管性轻中度痴呆，延缓或防止向血管性重度痴呆转变，同时预防血管性认知障碍非痴呆状态向血管
性痴呆的转变。
血管性痴呆属中医“痴呆”“呆病”范畴，辨证论治、个体化用药、针刺及非药物疗法、调摄养护
等积累了丰富的临床经验。研究显示，中医药在预防及延缓血管性痴呆病情的发生发展方面具有优势，
能改善患者认知功能，提高日常生活能力，改善全身症状。中医药的治疗措施主要有中药和针刺，或针
药并用，辅助中医功法理疗，不良反应少，安全性高，且成本低，经济性优势明显。
本文件以血管性认知障碍非痴呆以及血管性轻中度痴呆患者作为血管性痴呆治未病干预指南重点
防控群体，突出“未病先防”“既病防变”的治疗原则，基于临床循证证据、领域内专家意见，形成一
套中西医结合疗法、生活方式干预等为一体的血管性痴呆治未病防治指南。
本文件证据分级标准及推荐强度均参照 GRADE 系统，其中证据分级分 A（高级证据）、B（中级证
据）、C（低级证据）、D（极低级证据）；推荐强度为：强推荐、弱推荐、无明确推荐、强不推荐、弱
不推荐。
III
T/CACM 1467—2023
血管性痴呆治未病干预指南
1 范围
本文件提供了血管性痴呆的流行病学特点、中医病因病机认识、筛查、未病先防、既病防变、瘥后
防复和随访与监测等方面的指南。
本文件适用于血管性认知障碍非痴呆、血管性轻中度痴呆患者的诊疗。
本文件适合临床一线中医师、中西医结合医师、全科医师使用。
2 规范性引用文件
下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件,
仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本
文件。
2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（十一）：非阿尔茨海默病痴呆的治疗
2019 年中国血管性认知障碍诊治指南
中国卒中后认知障碍防治研究专家共识（2020 年）
3 术语和定义
《2019 年中国血管性认知障碍诊治指南》界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
3.1
血管性认知障碍 vascular cognitive impairment；VCI
脑血管病变及其危险因素导致的临床卒中或亚临床血管性脑损伤，涉及至少一个认知域（包括记忆、
学习、语言、执行、视空间等）受损的临床综合征，涵盖了从轻度认知障碍到痴呆，也包括合并阿尔茨
海默病（Alzheimer′s disease，AD）等混合性病理所致的不同程度的认知障碍。
3.2
血管性痴呆 vascular dementia；VaD
血管性认知障碍中较重的群体，又称为重度血管性认知障碍，临床表现为至少一个认知域存在显著
的认知障碍（认知障碍可以存在于多个域中），其严重程度影响到日常生活的独立性，同时要排除脑血
管事件感觉/运动障碍所致的日常生活能力障碍（独立于血管事件所致的运动/感觉后遗症）。脑血管事
件或血管性脑损伤（病理/影像学）与认知障碍发生之间存在明显的时间关系。
1
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3.3
血管性认知障碍非痴呆 vascular cognitive impairment no dementia；VCIND
介于正常认知与血管性痴呆的中间状态。临床表现为存在 1 个或多个认知域的功能障碍，不影响日
常生活的独立性（工具性日常生活能力正常或轻微受损）。
4 流行病学特点
随着人口老龄化时代的到来，痴呆已成为一个日益严重的公共卫生问题。据统计，预计到2030年全
球痴呆患者将达到7500万，到2050年将增至1.32亿。血管性痴呆是继阿尔茨海默病之后最常见的痴呆原
因，占所有痴呆病因的12%～20%。随着年龄的增长，血管性痴呆和阿尔茨海默病的患病率呈指数增长，
我国血管性痴呆患病率近年来呈上升趋势。在我国大于60岁老年人群中，血管性痴呆的患病率为1.6%，
总人数达到了392万。
VCI涵盖了从血管性认知障碍非痴呆到血管性痴呆的整个病理过程。血管性认知障碍非痴呆是一种
介于正常认知与血管性痴呆的中间状态。在65岁～84岁的受试者中，血管性认知障碍非痴呆的患病率高
于血管性痴呆，且其痴呆的转化率、死亡率显著增加。血管性认知障碍的患病率由65岁～74岁人群的2.0%
增加至85岁以上人群的13.7%。平均每年有10%血管性认知障碍非痴呆患者进展为血管性痴呆，2年后
约19%进展为血管性痴呆。
5 中医病因病机认识
血管性认知障碍根据其临床特征表现，可归属于中医学“痴呆”范畴，常见于中医学“健忘、善忘、
喜忘、好忘、多忘、心神失常、呆病、痴证、痴呆”等病证描述范畴。其临床核心症状主要表现为“言
谈不知首尾，时作时止”，“转盼遗忘”，“语后便忘，回忆不能”，“神思不聚”，“持筹握算差”，
“犹豫不决”，“言语懒”，“言语如凝”，“言善误”，“思维迟钝”，“反应迟钝”，“肢体笨拙”，
“步履迟重”等。
中医认为本病是由髓减脑消，神机失用所导致的一种神志异常疾病，其形成多由于年迈体虚、七情
内伤、久病耗损等病因导致气血不足，肾精亏耗，脑髓失养，或气滞、痰浊、血瘀、火毒痹阻于脑络而
成。本病多发于中老年人群，因年迈之人，脏腑渐虚，髓海渐衰，虚气流滞，水津失布，痰瘀内结，浊
邪内生，郁积不解，蕴生毒邪，毒损脑络，进而败坏脑髓形体，致使脑神失调，神机失用。
其病性以肝肾亏虚为本，痰瘀阻络为标，病位责之在脑，与心、肝、脾、肾四脏功能失调相关，尤
以肾关系密切。其基本病机为肾虚痰浊血瘀。肾主脑髓，肾精亏虚、髓海不足是本病发生的根本因素，
痰瘀内阻是疾病发生的基础，痰浊瘀血既是脏腑功能失调产物，也是致病的重要因素。根据病情动态变
化过程，可将本病划分为平台期、波动期、下滑期。平台期病情相对稳定，无明显波动，多见于发病早
期；波动期，患者病情明显不稳定呈波动加重状态；下滑期，症状明显加重，呈急性下滑趋势。此外，
本病气虚程度越重，认知功能受损亚项越多。总之本病病机以虚为本，以实为标，临床多见虚实夹杂，
论治当首分虚实，标本兼顾。
2
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6 筛查
6.1 高危人群
血管性认知障碍非痴呆是血管性痴呆的高危人群：血管性存在 1 个或多个认知域（包括记忆、学
习、语言、执行、视空间等）的功能障碍，不影响日常生活的独立性（工具性日常生活能力正常或轻微
受损）。
注：参照《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》。
6.2 筛查方法
6.2.1 临床评估
6.2.1.1 病史采集
应通过患者和知情者详细了解脑血管病、危险因素以及相关认知障碍的情况。如已出现认知下降，
则进一步采集认知下降的起病时间、起病形式、具体表现、进展方式、诊治经过及转归，记录既往心血
管和脑血管疾病史，高血压、糖尿病、高血脂，心功能不全、房颤及饮酒、吸烟史等相关的血管危险因
素，体育锻炼情况，咖啡与茶的饮用习惯，受教育程度，既往或目前从事工作类别，所有药物使用情况，
以及基本日常生活能力与工具性日常生活能力表现等。既往史：应包括以往基本健康状况，过去几年是
否存在记忆障碍、思维和行动速度、精神状态及社会活动状况等。家族史要记录一级亲属的卒中史、其
他血管性疾病和痴呆病史。
6.2.1.2 体格检查
首先评估患者的一般健康状况及精神状态，如出现下降，则进一步进行神经系统检查，包括认知与
行为症状，以及步态异常、震颤、平衡障碍、吞咽困难、假性球麻痹等表现；其他资料包括身高、体重、
血压、腰围、定时步态及心血管体征等。
6.2.1.3 辅助检查
血液检测主要包括血常规、红细胞沉降率、电解质、血脂、血糖、肝肾功能、甲状腺功能及同型半
胱氨酸、维生素B12和C反应蛋白，以及梅毒、艾滋病等传染疾病筛查。
6.2.2 神经心理评估
根据《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（十一）》，推荐简易精神状态检查（mini-mental state
examination, MMSE）（附录A 表A.1）（I级证据，A类推荐）用于痴呆的筛查，蒙特利尔认知评估量表
（Montreal cognitive assessment, MoCA）（附录A 图A.1）（Ⅱ级证据，B类推荐）用于轻度认知障
碍的筛查，血管性痴呆评估量表（vascular dementia assessment scale-cog，VaDAS-cog）用于轻中
度VaD药物疗效评价（I级证据，B类推荐）；日常能力量表（activity of daily living, ADL）（附录
A 表A.2）用于评定日常生活能力（专家共识）；临床痴呆评定量表（clinical dementia rating scale,
CDR）用于痴呆严重程度的分级评定和随访（Ⅱ级证据，B类推荐）。同时可考虑使用Hachinski缺血评
分量表辅助判断痴呆类型。
3
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对认知主诉的就诊者，选择MMSE和MoCA量表组合或类似的筛查量表组合进行初步筛查。筛查阳性者
针对不同的认知域选择标准化测验进行系统评估（专家共识）。
6.2.3 影像学评估
MRI比CT更加敏感，血管损伤认知障碍分类研究共识（Guidelines from the vascular impairment
of cognition classification consensus study，VICCCS）将MRI视为VCI神经影像诊断的“金标准”。
《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》推荐对所有可疑VCI的患者，均应进行神经影像检查，首选MRI
检查。评估内容至少包括脑萎缩（部位与程度）；脑梗死（部位、大小、数量）；脑白质病变（范围）
和脑出血（部位、大小、数量），此外亦可采用MRI进 行 脑 龄 评 估 。推荐使用国际血管性行为与认知
障碍协会（International Society for Vascular Behavioral and Cognitive Disorders，VASCOG）
影像学诊断标准。此外，心电图、心脏超声、颈动脉超声和头颅CT扫描等影像检查也可以在一定程度上
支持评估。
6.3 区别血管性认知障碍非痴呆与血管性痴呆
6.3.1 血管性认知障碍
根据《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》，VCI诊断需要具备的3个核心要素：
a) 存在认知损害：主诉或知情者报告或有经验临床医师判断存在认知障碍，而且神经心理学检测
也有认知障碍的证据，和（或）客观检查证实认知功能较以往减退，并至少存在1个认知域的
损害；
b) 存在血管性脑损伤的证据：包括血管危险因素、卒中病史、脑血管病的神经损伤症候、影像学
显示的脑血管病变证据，以上各项不一定同时具备；
c) 明确血管性脑损害在认知损害中占主导地位：明确血管性脑损伤在认知障碍中是否起主要作
用是诊断血管性认知障碍的重要环节，尤其是合并有AD病理表现时，应根据认知障碍和脑血管
病的临床表现结合神经影像表现判断血管性脑损伤对认知障碍的影响。
6.3.2 血管性认知障碍非痴呆与血管性痴呆的区别
参照《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》，通过认知功能障碍是否影响到日常生活的独立性，
区分血管性认知障碍非痴呆与血管性痴呆：
a) 血管性认知障碍非痴呆：存在1个或多个认知域的功能障碍，不影响日常生活的独立性（工具
性日常生活能力正常或轻微受损），但是为了保持独立性，需要付出更大的努力或代偿性措施；
b) 血管性痴呆：临床表现为至少一个认知域存在显著的认知障碍（认知障碍可以存在于多个域
中），其严重程度影响到日常生活的独立性，同时要排除脑血管事件感觉/运动障碍所致的日
常生活能力障碍（独立于血管事件所致的运动/感觉后遗症）。脑血管事件或血管性脑损伤（病
理/影像学）与认知障碍发生之间存在明显的时间关系。
血管性痴呆严重程度的判定参考《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（十一）》，可通过临床表现、
日常能力受损情况或认知评估等确定。临床一般常用ADL、CDR 或总体衰退评定量表（clinical dementia
rating，global deterioration scale，GDS）做出严重程度的诊断。日常生活能力减退是痴呆的核心
4
T/CACM 1467—2023
症状，对于不能完成神经心理评估者，可根据以下标准判断血管性痴呆的严重程度：
a) 血管性轻度痴呆：主要影响近记忆力，但患者仍能独立生活；
b) 血管性中度痴呆：较严重的记忆障碍，影响到患者的独立生活能力，可伴有括约肌障碍；
c) 血管性重度痴呆：严重的智能损害，不能自理，完全依赖他人照顾，有明显的括约肌障碍。
6.4 中医证候
6.4.1 血管性认知障碍非痴呆
6.4.1.1 肾精亏虚证
主症：遇事易忘，反应迟钝，词不达意。
次症：发枯齿脱，静默寡言，头晕耳鸣，懈惰思卧，遗精早泄，形体疲惫，腰酸腿软。
舌脉：舌瘦色淡，苔薄白，脉沉细弱。
6.4.1.2 脾肾不足证
主症：记忆减退，口齿含糊，词不达意。
次症：食少纳呆，气短懒言，腰膝酸软，肌肉萎缩，或四肢不温，腹痛喜按，鸡鸣泄泻。
舌脉：舌质淡白，舌体胖大，苔白，或舌红，苔少或无苔，脉沉细弱，双尺尤甚。
6.4.1.3 痰浊阻滞证
主症：表情呆钝，记忆减退，词不达意。
次症：倦怠嗜卧，头闷不舒，肢倦身重，不思饮食，脘腹胀痛，痞满不适，头重如裹。
舌脉：舌质淡，苔白腻，脉滑。
6.4.1.4 瘀血内阻证
主症：记忆减退，遇事善忘，表情迟钝。
次症：面唇晦暗，肌肤甲错，头痛，身有刺痛，口干不欲饮，心悸胸闷。
舌脉：舌质暗或有瘀点瘀斑，脉细涩。
6.4.2 血管性轻中度痴呆
6.4.2.1 分期辨证
血管性痴呆患者病程进展多是经历平台期、波动期、下滑期三个期，整个病程进展常是三种状态不
断更迭的过程。平台期，病情相对稳定，无明显波动，多见于发病早期，以虚证为主，辨证以髓海不足
证、脾肾两虚证为主；波动期，患者病情明显不稳定，呈波动状态。波动期若经适当治疗，病情好转多
可恢复至平台期。若波动期出现时间较长，病情下滑，但在治疗得当后，仍可进入一个相对平稳期。病
情反复波动，则可下滑加重。下滑期，症状明显加重，呈急性下滑趋势。波动期和下滑期均以邪实为主，
辨证以痰浊蒙窍证、瘀血阻窍证为主。
6.4.2.2 髓海不足证
主症：智能减退，记忆力、计算力、定向力、判断力明显减退，神情呆钝，词不达意。
5
T/CACM 1467—2023
次症：头晕耳鸣，懈惰思卧，齿枯发焦，腰酸骨软，步履艰难，遗精早泄。
舌脉：舌瘦色淡，苔薄白，脉沉细弱。
6.4.2.3 脾肾两虚证
主症：表情呆滞，沉默寡言，记忆减退，口齿含糊，词不达意。
次症：腰膝酸软，肌肉萎缩，食少纳呆，气短懒言，或四肢不温，腹痛喜按，五更泄泻。
舌脉：舌质淡白，舌体胖大，苔白，或舌红，苔少或无苔，脉沉细弱，双尺尤甚。
6.4.2.4 痰浊蒙窍证
主症：表情呆钝，智力衰退，或哭笑无常，喃喃自语。
次症：不思饮食，脘腹胀痛，痞满不适，头重如裹。
舌脉：舌质淡，苔白腻，脉滑。
6.4.2.5 瘀血阻窍证
主症：表情淡漠呆板，反应迟钝，言语不利，善忘，易惊恐，或思维异常，行为古怪。
次症：肌肤甲错，口干不欲饮，双目晦暗。
舌脉：舌质暗或有瘀点瘀斑，脉细涩。
7 未病先防
7.1 防治原则
主要指针对血管性认知障碍非痴呆患者进行未病先防。针对此类人群应做到早筛查，早诊断，早干
预。多部指南指出，血管性痴呆的防治应该把重心前移，将血管性认知障碍非痴呆患者纳入重点防控群
体，预防向血管性痴呆的转变，其与中医学“治未病”中的“未病先防”思想一致。通过控制危险因素、
中医药辨证治疗、西医干预治疗及生活方式干预与调护等多维一体的疾病防治模式，延缓血管性认知障
碍非痴呆向血管性痴呆转化，降低痴呆转化率。
7.2 危险因素控制
控制高血压、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖、抽烟、低教育水平与心血管病等7个重要危险因素，
有望减少1/3的痴呆发生，尤其是VaD的发生。根据《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》推荐意见，
锻炼、健康饮食、戒烟和教育可能降低VCI的风险，高危老年人群的多因素干预（锻炼、饮食、认知训
练及血管危险因素控制）很可能对预防VCI有益。2016《中国血管性认知障碍诊疗指导规范》提出控制
脑血管病的可控危险因素是VCI一级预防的关键，应控制血压、血糖，并对中年高胆固醇血症患者进行
降脂治疗，从而预防VCI。此外，亦可考虑使用国际通用预警模型对其中可控的危险因素进行控制从而
降低非痴呆认知功能障碍的风险。
7.3 中医药干预
7.3.1 非药物疗法
6
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7.3.1.1 针刺治疗
取穴：风府、百会、神庭、四神聪、本神、素髎、内关、后溪、阳陵泉、三阴交、太溪。
痰浊阻窍加足三里（双）、丰隆（双）、水沟；髓海不足加悬钟、大椎；肝肾不足加肝俞（双）、
肾俞（双）、命门；气滞血瘀取合谷（双）、血海（双）。
操作：毫针针刺，平补平泻，得气后留针30 min。每周3次～5次，根据患者病情酌情选择疗程。
改善结局：认知功能、中医证候积分、日常生活能力、精神与行为症状评分。（证据级别：C，推
荐强度：弱推荐）
7.3.1.2 艾灸治疗
主穴一为心俞、肾俞，配穴可取足三里、三阴交、悬钟、太溪。
操作：在穴位表面涂抹少量湿润烫伤膏，选用优质纯艾绒，制作底面直径约0.3 cm、高0.5 cm的圆
锥形艾炷，置于穴位上，以线香点燃，艾炷燃至患者感觉灼烫且无法忍受时换1壮，每个穴位灸9壮，每
天1次，每周治疗5次，根据患者病情酌情选择疗程。
主穴二为大椎、肾俞。
操作：采用温热补法，即艾条距离皮肤腧穴3 cm～5 cm悬灸，每穴施灸时间约25 min，灸感以施灸
部位局部传热、扩热为宜。每日1次，5天为1个疗程，疗程间隔休息2天，根据患者病情酌情选择疗程。
改善结局：认知功能、生活能力及质量、中医证候积分。（证据级别：C，推荐强度：强推荐）
7.3.2 中医辨证治疗
7.3.2.1 肾精亏虚证
治法：补肾强志，填精益髓。
推荐方药1：孔圣枕中丹（《备急千金要方》）加减。
本方重在补肾益智，育阴潜阳，交通心肾，临床应用侧重于心肾不足之血管性认知障碍非痴呆患者。
主要药物组成：龟甲、龙骨、石菖蒲、远志。
随证加减：心脾两虚者可合用归脾汤，痰浊蒙窍者可合用涤痰汤，肾精虚衰者可合用左归丸。
改善结局：认知功能、日常生活能力、中医证候积分。（证据级别：D，推荐强度：弱推荐）
推荐方药2：六味地黄丸（《小儿药证直诀》）加减。
本方重于滋阴补肾，临床应用侧重于肾阴亏损之血管性认知障碍非痴呆患者。
主要药物组成：熟地黄、酒萸肉、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻。
随证加减：阴虚火旺，骨蒸潮热者加知母、黄柏以清热降火；阴虚阳亢，头晕目眩者，加石决明、
龟甲以潜阳；肾虚不摄，遗精滑泄者，加覆盆子、芡实、五味子以涩精止遗；大便干燥者，可酌加玄参、
火麻仁以润肠通便。
改善结局：认知功能。（证据级别：D，推荐强度：强推荐）
推荐方药3：地黄饮子（《圣济总录》）加减。
本方重于滋肾阴，补肾阳，开窍化痰，临床应用侧重于下元虚衰，痰浊上泛之血管性认知障碍非痴
呆患者。
主要药物组成：熟干地黄、巴戟天、山茱萸、石斛、肉苁蓉、附子、五味子、官桂、白茯苓、麦门
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冬、菖蒲、远志。
随证加减：肾精亏虚证者加黄精、女贞子、淫羊藿；肺脾气虚证者加人参、白术、黄芪；痰浊阻窍
证加竹茹、浙贝母、法半夏；瘀血内阻证者加川芎、三七粉。
改善结局：认知功能、中医证候积分。（证据级别：D，推荐强度：弱推荐）
7.3.2.2 脾肾不足证
治法：补肾健脾，益气生精。
推荐方药：薯蓣丸（《金匮要略》）加减。
本方重于生化气血，调补脾肾，扶正祛邪，临床应用侧重于脾肾亏虚，脏腑功能失调之血管性认知
障碍非痴呆患者。
主要药物组成：当归、桂枝、神曲、干地黄、大豆黄卷、甘草、人参、阿胶、川芎、白芍、白术、
麦门冬、防风、杏仁、柴胡、桔梗、茯苓、干姜、白蔹、大枣。
随证加减：阳虚者重用干姜，减少麦冬、地黄用量；血虚为重者重用地黄、芍药、当归；偏阴虚者
轻干姜重麦冬、阿胶，气虚为重者则可重四君子，肾虚明显者加杜仲、菟丝子。
改善结局：认知功能、中医证候积分。（证据级别：C，推荐强度：弱推荐）
7.3.2.3 痰浊阻滞证
治法：祛痰化浊，理气和胃。
推荐方药：温胆汤（《备急千金要方》）加减。
本方重在理气化痰，和胃利胆，临床应用侧重于胆郁痰扰之血管性认知障碍非痴呆患者。
主要药物组成：半夏、竹茹、枳实、橘皮、生姜、甘草。
随证加减：痰热者加黄连、瓜蒌以清化痰热，痰湿盛者加白术、苍术、白蔻仁等，瘀血重者加桃仁、
红花、水蛭，兼气虚者加党参、太子参、黄芪等，兼阳虚者加杜仲、巴戟天、淫羊藿等以温补阳气。
改善结局：认知功能、日常生活能力。（证据级别：C，推荐强度：弱推荐）
7.3.2.4 瘀血内阻证
治法：活血化瘀，祛邪通络。
推荐方药1：桂枝茯苓丸（《金匮要略》）加减。
本方重在活血化瘀，通络化湿，临床应用于侧重瘀血、痰湿互结所致的血管性认知障碍非痴呆患者。
主要药物组成：桂枝、茯苓、丹皮、桃仁、赤芍。
随证加减：瘀血较重者可加地龙；痰瘀互结伴有精神症状者，可合用柴胡龙牡汤；气滞者加香附、
陈皮等理气行滞。
改善结局：认知功能。（证据级别：D，推荐强度：弱推荐）
推荐方药2：补阳还五汤（《医林改错》）加减。
方重在补气、活血、通络，临床应用侧重于气虚血瘀证血管性认知非痴呆患者。
主要药物组成：黄芪、当归、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花。
随证加减：半身不遂以上肢为主者，加桑枝、桂枝引药上行，下肢为主者，加牛膝、杜仲引药下行，
语言不利者，加石菖蒲、郁金、远志，痰多者，加制半夏、天竺黄，偏寒者，加熟附子温阳散寒，脾胃
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虚弱者，加党参、白术补气。
改善结局：认知功能、日常生活能力、中医证候积分。（证据级别：D，推荐强度：弱推荐）
7.4 西医干预
根据《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》推荐，胆碱酯酶抑制剂与NMDA受体拮抗剂是用于VaD
的治疗选择，对VCI患者的认知功能以及精神行为症状有一定的改善作用，但其治疗效果有待进一步临
床评价；丁苯酞、尼莫地平、银杏叶提取物、脑活素、小牛血去蛋白提取物等对VCI的治疗可能有效，
但还需要更多的临床研究证据；治疗 VCI 精神行为症状应首选非药物治疗，在充分考虑患者的临床获
益和潜在风险后，对伴有精神症状的VCI患者使用抗精神病药物，对合并重度抑郁的患者可使用选择性
SSRI 类药。
7.5 生活方式干预与调护
7.5.1 调护原则
认知障碍病机复杂，病情多变，单靠药物难以取得最佳效果，锻炼、健康饮食、戒烟和教育可能降
低血管性认知障碍的风险，在长时程监控基础上实行综合干预，予生活方式调理、认知障碍康复、社会
支持等多种治疗手段相配合，可降低认知衰退的风险。研究发现健康促进可改善中风后轻度认知障碍患
者认知功能水平。健康促进能明显改善轻度认知障碍老年人的认知功能、生活方式、抑郁情绪、睡眠状
况和生理生化指标。
7.5.2 饮食护理
调节饮食起居既是预防措施，又是治疗的重要环节。
具体内容包括：
a) 病人应养成良好规律的生活习惯，饥饱适宜；
b) 低盐、低脂饮食，戒烟，限酒，少食刺激性及肥甘厚味；
c) 多吃蔬菜、鱼肉、坚果及具有补肾益精作用的食疗之品；
d) 患者进食时尽量采取坐位，避免发生食物返流。喝流质饮食的时候最好采用吸管，将食物切成
小块，采用易消化的食物为主。
7.5.3 情志护理
具体内容包括：
a) 要尊重患者独立人格，耐心和蔼对待患者；
b) 对患者所做的努力，注意及时予以肯定和赞扬，增强患者生活的信心和兴趣；
c) 主动与患者交流，语速缓慢，简单明了，也可使用肢体语言与患者进行沟通，避免用刺激性语
言和命令的语言；
d) 鼓励患者多说话、听音乐、看电视，还可以提问和回答问题等方式来训练语言；
e) 患者对时间、地点、事物表述不清楚，鼓励患者参加一些力所能及的社会活动，如唱歌、跳舞、
太极拳、玩扑克、手工制作等，反复训练记住物品放置位置，以帮助患者增强记忆。
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7.5.4 日常调护
具体内容包括：
a) 帮助患者建立良好的生活习惯，起居规律，保证睡眠质量，加强患者的生活功能训练，提倡并
鼓励患者在能力范围内料理个人生活，严格戒除患者不良的生活习惯,如大量吸烟和过量饮酒
等；
b) 控制血脂、血压、血糖，避免脑外伤、煤气中毒；
c) 鼓励患者坚持学习，多动脑，勤思考，如写日记、读书心得，适当娱乐活动，带领患者做手指
操 2 次～3 次，教会患者有意识地使用手指,如用手指旋转钢球或核桃，阅报、打牌、下棋、书
法、绘画、玩乐器、制作手工艺、上网、购物算账等，每个项目任选，建议每次坚持 40 min～
60 min；
d) 坚持体育锻炼，如步行、慢跑、骑自行车、游泳、打球、体操、跳舞，中医功法可以考虑太极
拳、八段锦等。根据个人情况，可选择 1 个～2 个项目，建议每次坚持 30 min～40 min；
e) 积极参加社交活动，如聚会、演出、各类协会或社区活动；
f) 做好病情观察，重点观察患者是否出现近期记忆力及计算力下降、理解力和判断力下降,空间
定向障碍,语言障碍,如患者早期会出现词不达意,做事顾前忘后,说话东拉西扯,脾气行为变化
无常等现象,及时观察、了解病情及征兆,采取积极的治疗和护理,改善记忆功能,延缓或减轻痴
呆症状的发生；
g) 注意安全防护：不让患者单独外出,避免迷路、走失,外出时有专人陪伴,在患者衣袋里应放一
张写有患者姓名,地址,联系方式的卡片,便于寻找。
8 既病防变
8.1 防治原则
主要指针对血管性轻中度痴呆患者进行既病防变。血管性痴呆的治疗是一个长期持续过程，但现有
治疗仍无法控制或逆转病程，故对于既病状态，应针对血管性轻中度痴呆进行积极治疗，延长平台期，
控制波动期，防止病情下滑，延缓向血管性重度痴呆转变。通过危险因素的控制、中医药辨证治疗、西
医干预治疗及生活方式干预与调护等多维一体的疾病防治模式，延缓血管性轻中度痴呆向重度痴呆转
变。
8.2 危险因素控制
血管性痴呆危险因素的控制关键是脑血管病和痴呆危险因素，主要包括生活方式干预（如教育程度、
吸烟、饮食结构、体育锻炼）与血管危险因素（包括高血压、高血脂、高血糖、心血管病、卒中复发等）
的控制。锻炼、健康饮食、戒烟和教育可能降低血管性痴呆的风险。高危老年人群的多因素干预（锻炼、
饮食、认知训练及血管危险因素控制）很可能对预防血管性痴呆有益。
8.3 中医药干预
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8.3.1 中医辨证治疗
8.3.1.1 治疗原则
平台期病情相对稳定，无明显波动，多见于发病早期，以虚为主，治法当以补肾益髓、益气健脾补
虚为主；波动期，患者病情明显不稳定，呈波动状态；下滑期，症状明显加重，呈急性下滑趋势。波动
期和下滑期均以邪实为主，治法以豁痰开窍、活血化瘀祛邪为要。
8.3.1.2 髓海不足证
治法：补肾益髓，填精养神。
推荐方药：七福饮（《景岳全书》）加减。
本方重在益气养血，滋阴补肾，兼有化痰宣窍，临床应用侧重于肝肾精血亏虚，髓海不足之血管性
痴呆患者。
主要药物组成：黄芪、当归、丹参、白术、怀牛膝、益智仁、制首乌、石菖蒲、远志、炙甘草。
随证加减：痰热盛者加竹茹、胆南星以清化痰热；痰湿盛者加法半夏、茯苓以燥湿化痰；虚火盛者
加黄柏、知母清热泻火；心火旺者可加麦冬、莲子心以清心安神；血瘀盛者加地龙、水蛭以活血化瘀。
改善结局：认知功能。（证据级别：D，推荐强度：弱推荐）
8.3.1.3 脾肾两虚证
治法：补肾健脾，益气生精。
推荐方药：还少丹（《医方集解》）加减（依照王永炎、张伯礼院士主编《血管性痴呆现代中医临
床与研究》）。
本方重在益气健脾，补肾益精，适用于脾肾两虚，气血不足，肾精亏虚，髓海失养之血管性痴呆患
者。
主要药物组成：熟地黄、枸杞子、山萸肉、肉苁蓉、巴戟天、小茴香、杜仲、怀牛膝、楮实子、党
参、白术、茯苓、山药、大枣、石菖蒲、远志、五味子。
随证加减：肌肉萎缩，气短乏力较甚者，可加阿胶、续断、何首乌、黄芪等益气补肾；食少纳呆，
头重如裹，时吐痰涎，头晕时作，舌苔腻者，酌减滋肾之品，加陈皮、半夏、生薏仁、白蔻仁健脾化湿
和胃，也可配伍藿香、佩兰芳香化湿；纳食减少，脘痞，舌红少苔者，可去肉苁蓉、巴戟天、小茴香，
加天花粉、玉竹、麦冬、石斛、生谷芽、生麦芽养阴生津。
改善结局：认知功能。（证据级别：D，推荐强度：弱推荐）
8.3.1.4 痰浊蒙窍证
治法：豁痰开窍，健脾化浊。
推荐方药1：涤痰汤（《济生方》）加减。
本方重在豁痰开窍，兼益气健脾，临床应用于痰浊蒙窍之血管性痴呆患者。
主要药物组成：橘红、半夏、天南星、茯苓、枳实、竹茹、人参、石菖蒲、丹参、川芎、炙甘草。
随证加减：脾虚明显者，加党参、白术、麦芽、砂仁等；头重如裹，哭笑无常，喃喃自语，口多涎
沫者，重用陈皮、半夏、制南星，并加用莱菔子、全瓜萎、浙贝母等化痰祛痰之品；痰浊化热，干扰清
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窍，舌质红，苔黄腻，脉滑数者，将制南星改用胆南星，并加瓜萎、栀子、黄芩、天竺黄、竹沥；伴有
肝郁化火，灼伤肝血心液，症见心烦躁动，言语颠倒，歌笑不休甚至反喜污秽，或喜食炭灰，宜用转呆
汤加味。属风痰瘀阻，症见眩晕或头痛，失眠或嗜睡，或肢体麻木阵作，肢体无力或肢体僵直，脉弦滑，
可用半夏白术天麻汤。
改善结局：认知功能、日常生活能力。（证据级别：D，推荐强度：弱推荐）
推荐方药2：洗心汤（《辨证录》）加减（依照王永炎、张伯礼院士主编《血管性痴呆现代中医临
床与研究》）。
本方重在健脾化痰，豁痰开窍，临床应用于痰浊蒙窍之血管性痴呆患者。
主要药物组成：人参、茯神、生枣仁、半夏、陈皮、神曲、甘草、附子、菖蒲。
随证加减：脾虚甚者加入炒白术、白茯苓；头昏甚者加入佩兰、白豆蔻；痰多甚者加入前胡、天南
星、白芥子、桔梗；肢体困重者加入薏苡仁、栀子；腹胀甚者加入大腹皮、麦芽。
改善结局：认知功能、日常生活能力。（证据级别：D，推荐强度：弱推荐）
8.3.1.5 瘀血阻窍证
治法：活血化瘀，开窍醒脑。
推荐方药1：通窍活血汤（《医林改错》）加减（依照王永炎、张伯礼院士主编《血管性痴呆现代
中医临床与研究》）。
本方重在活血化痰，开窍醒脑，临床应用侧重于瘀血阻滞脑脉，脑脉痹阻脑气所致的血管性痴呆患
者。
主要药物组成：赤芍、川芎、桃仁、红枣、红花、老葱、鲜姜、麝香。
随证加减：若瘀痛入络加全蝎、穿山甲、地龙、三棱、莪术，气机瘀滞较重者，加川楝子、香附、
青皮等。
改善结局：认知功能、日常生活能力、中医证候积分。（证据级别：C，推荐强度：强推荐）
8.3.1.6 名医经验
王永炎和张伯礼院士团队率先提出本病关键在于早期治疗。遵循此指导思想，按照中医理法方药统
一的原则，确立益肾降浊法，创制聪智颗粒和聪圣胶囊（复方苁蓉益智胶囊）治疗血管性轻中度痴呆。
聪智颗粒主要由制何首乌、黄芪、当归、川芎、女贞子、锁阳、葛根、远志、石菖蒲9味中药组成，聪
圣胶囊由制何首乌、荷叶、肉苁蓉、地龙、漏芦5味药组成。其牵头开展的“九五”攻关课题“益肾化
浊法治疗老年期血管性痴呆的研究”，采用多中心、大样本、随机双盲对照研究证实了聪智颗粒和聪圣
胶囊对血管性轻中度痴呆智能障碍核心症状具有改善作用，可显著改善患者的认知功能和生活质量，在
整体调节、改善全身功能状况方面优势明显。
8.3.2 非药物疗法
8.3.2.1 针刺
主穴：四神聪、本神（双）、百会、风池（双）、率谷（双）。
配穴：痰浊阻窍加足三里（双）、丰隆（双）、水沟；髓海不足加太溪（双）、悬钟、大椎；肝肾
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不足加肝俞（双）、肾俞（双）、命门；气滞血瘀取合谷（双）、血海（双）。