（1.承德医学院中药研究所
依哌唑胺中间体的合成
杨晓婧1
鹿欣
寇成？
2河北民族师范学院3邯郸温康药物中间体研发有限公司
河北承德
摘要：合成依录唑胺中间体N-著第募基-3氯-4(N-等氧碳基眼嗪基)苯胺口以及(S)-N-[2-(乙酰氧基)-3-氯丙基]乙酰胺口。以3,4-二氧确基竿原料，经过取代、还原、确化3步反应制务中间体口。以S-环氧氯丙烷为原料经过2步反应制备中间体口。道过实验进行条件优化，最终总收率分别为54.8%和 59.3%。该化含物同时电是含吨唑烷酮类化含物的重要的中间体。
关键词：依眼唑胺；毫哩烷酮；中间体；合成前言：
嘎唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和唑诺酮类后的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰阳性菌的作用司，2000 年7月利奈唑胺由辉瑞公司研发上市。这是过去30年里出现的唯一一类结构全新的化学全合成抗菌药物。目前，进入二期临床的依眼唑胺同时对革兰氏阳性菌和阴性菌具有活性，其被誉为替代利奈唑酮的第二代全合成的瞻唑烷酮类抗菌药。论文对全新化合物依眼唑胺的中间体因口和口进行全合成，化合物口和口可在室温下进一步催化合成嗯唑烷酮母环，取代了叔丁基锂以及-
73的苛刻条件，一、实验部分
1.合成路线
Ppnzn.CH,CN
e
Aho0009
HNN
owwoo t2a
Weyopy
2.实验步骤
r-
FaC,C.CADOCM
JHNN
ohno tts
o
1.2.13-氟-4-眼嗪基硝基苯(1)的合成
向150mL四口瓶中投入无水嗪12.3g，乙睛40mL，磁力揽拌，升温至眠嗪全部溶解，开始滴加3,4-二氯确基苯9g.加毕后回流反应，TLC追踪（体积乙酸乙酯：石油醚=3:7，下同），反应完毕后蒸除溶剂得到黄色固体，加入60mL水溶解，用70mLx3苯取，合并有机层，用60mL水和60mL的饱和NaCI溶液各洗-次-无水NaSO.干燥隔夜，浓缩，得黄色固体7.8g(92.7%).
1.2.23-氟-4-眼嗪基苯胺(2)的合成
向150mL四口瓶中投入5g化合物（1)，丙酮20mL，室温下磁力搅择，固体溶解后加入催化量的FeCl;1.3g，室温下缓慢滴加 80%水合肼15.1g滴加过程中效热，滴毕，升温至80，TLC追踪，9h后反应完毕，加入活性炭2g链续回流1h，滤液进行下一步反应。
3.N-芙氧炭基-3-氟-4-(N-芒氧娱基喉嗪基)苯胺（I)的合成
向150mL的四口瓶中投入上步的滤液，加入10%的Na,CO
工艺管理 067000)
水溶液72g降温，0-5磁力揽拌下滴加氯甲酸苯酯，控制温度不超过10，恒温揽拌1h后于室温下反应，TLC追踪，7h反应完毕，抽滤，滤饼用25%的丙酮-水洗。得到类白色周体6.1g(59.8%). ‘H NMR (CDCls, 400MHz): 7.36 (m, 11H), 6. 97 (d, J =7.3Hz,1H), 6.87 (t, J=8.9Hz,
1H),6.72
5. 20 (s, 2H), 5. 17 (s,
2H), 3. 68 (t, J=5. 0Hz,
1H),(s
4H), 3. 00 (brs, 4H).
4.(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(3)的合成
向250mL的四口瓶中一次投入23.6g的苯甲醛，无水乙醇 50mL，浓氨水21.5g.室温下磁力搅拌，1h后开始滴加S-环氧氯内烷20g，室温反应20h-浓缩至44mL，加入甲苯30mL及水 25mL，室温下滴加浓盐酸32g-室温反应5h，分层，甲苯层用 10mL水洗，合并水层，向水层加入无水乙醇40mL，减压浓缩至 50mL，再加入无水乙醇(40mLx7)后每次浓缩至50mL，最后加入无水乙醇80mL，冷冻，有白色围体析出，抽滤，得白色固体24.3g(77. 1%),
5.(S)-N-[2-(乙酰氧基)-3-氯丙基)乙酰胺(II)的合成
向150mL的四口瓶中投放化合物(3)5g，酷酸酐8.1g，二氯甲烷15mL.室温下磁力搅拌，缓慢滴加吡啶3.5g，恒温反应5h，室温下反应15h，加入水5mL，冷却降温至6口，滴加47%碳酸钾溶液，控温不超过7，加入水12mL及二氯甲烷6mL，分层，二氯甲烷苯取，氯化销溶波洗，干燥，浓缩，石油醚析晶，得白色固体
5. 1g(76. 5%), ‘H NMR (CDCI3,
400 MHz)
6 6. 20 (brs,
1H),5.09(p，J=4.8Hz,
3. 70 (dd, J=12. 0, 4.8
1H)，
Hz, 1H), 3. 64- - 3. 47 (m, 3H), 2. 12 (s, 3H), 2. 00 (s, 3H) 二、结果和结论
出当水合群的用量对两步总收率的影响很大。3-氟-4-账嗪基硝基苯与水合的投料比(简写r)=1：15时总收率最佳，反应温度对反应影响也很大，随着温度升高，收率逐步上升，当达到80口时，收率最佳。而随着温度的升高，收率变化不大，由于达到了回流温度，故回流后收率基本不变。
最终以3,4-二氟硝基苯,S-环氧氯丙烷为原料经过多步反应制备依派唑酮中间体口和口。这不仅为依派唑酮合成，面且对于其他的呕唑烷酮类药物也提供了很好的路线，通过实验进行条件优化，最终总收率分别为54.8%和59.3%，具有一定的研究价
值和应用前景，参考文献：
[1]李荣披，周伟澄.慢唑烷副类抗菌药构效关系新进展[]中国新药杂志，2003,12 (9)：694699.
[2]盂庆国，金洁，刘凌.嗯唑烷副类抗菌剂研究进展[].中国新药来志,2002.11 (5)：355359
[3]何飚，张乐.嗯唑烷酬类抗菌药的合成[].国外医药抗生素分册，2009,30 (2)：8288.
作者简介：杨晓婧(1985-)，女，硕士，助理实验员，主要从事药物中间体的合成寇成，讲师。
2014年6月
化置理
189