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科研开发
化工中间体 Chenmical Intermediate
2012年第02期
维达列汀关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲睛的合成工艺研究
唐文婧王亚楼
（中国药科大学药物化学教研室，江苏南京210009）
携要：(S)-1-(2-氯乙酰基）减路免-2-甲晴（1）是合成降血药物维达列汀的重要中同体。本文研究了两种合成化合物1的方法。路线1：以L-的氮酸为起单原料，经酸化、氨基化、脱水三步反应，总收率40.9%。路线2：以Bx-L-能氨酸为起始原料，经氨基化、脱保护基、酸化、脱水四步反
应，总收率37.2%。所有中间体结构均经过1H-NMR确认。这两条路线均原料易得、步驿较少、操作方便且收率较高，适合工业化生产。关键调：DPP-IV制剂：维达列汀；(5)-1-(2-氯乙脱基)吡略烷-2-甲膜：合成
中图分类号：R914
1前言
文献标识码：A
2007年9月28日，诺华公司的口服抗糖尿病新药维达列汀(Vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟委员会批准上市。维达列汀(Vildagliptin)是属于氰基吡咯烷类 DPP-4抑制剂的口服降糖药物，其单独使用或者与二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降血糖作用，而且具备服用安全，耐受性好，不良反应少等诸多优点"。
合成维达列汀的关键中间体为(S)-1-(2-氟乙酰基) 吡略烷-2-甲睛(1)。所以成功合成该中问体至关重要。本文提供了两种合成该中间体的方法，路线1（Figure 1）的总收率为40.9%，路线2（Figure2）的总收率为 37.2%。
相比于之前的文献报道，这两种方法均具有步察简单，原料易得，后处理方便和收率较高等优点，适
合工业化生产。 2实验部分
作者筒介：唐文靖（1988-），女，江苏连云需人，硕士研究生，研究方向：药物化学。王亚楼，副教授，研究方向：药物化学。
万方数据
文章编号：T16728114(2012)0204404
2.1合成路线合成路线如下。 2.2仪器和试剂
熔点用Mt1-temp熔点仪测定，温度未经校正； BrukerARX-30核磁共振仪（四甲基硅烷为内标，德国 Bruker公司）；。薄层层析（TLC）板采用硅胶GF254（青岛海洋化工厂）与浓度0.8%的CMC-Na蒸馏水溶液按30g/100ml比例铺板，经105~110℃活化1h后置人干燥器内保存备用，于紫外灯下（波长254nm）显色。试剂：L-脯氨酸（工业级，>98%），Boc-L脯氨酸（工业级>98%），氨甲酸乙酯（工业级，>99%），氯甲酸甲酯(工业级，>99%)，三氟乙酸酐（工业级，>99%），其余试剂均为AR级。
2.3实验步照
2.3.1(S)-1-(2-氯乙酰基)吡略烷-2-甲酸（3）的制备将2.0g(0.0174mol)L-脯氨酸(2)悬溶于20mlTHF（无水处理）中，加人9.6g(0.0696mol)K2C03，冰浴下缓慢滴加2.0ml(0.026mol)氯乙酰氧，室温静止15min， N2保护下升温至80-82C拌回流3h4h。TLC检减（石油醛：乙酸乙酯=1:1），待原料完全消耗时停止反应，混合物冷却至室温，之后用2ml蒸馏水稀释并撑