第33卷第5期 2016年9月
细石油化工精
SPECIALITY PETROCHEMICALS
利奈唑胺中间体(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基
乙酰胺合成工艺优化
王润南'，王婷”，张丹丹"，王"，张珍明"，李树安
（1.淮海工学院化工学院，江苏连云港222005;2.中国矿业大学化工学院，江苏徐州221116）
摘要：S-环氧氯丙烷与氨水和苯甲醛反应，酸性水解后，4-二甲氨基吡啶作为催化剂，醋酐作为酰化试剂合成(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氧丙基)乙酰胺。用LC-MS分析S环氧氟丙烷与氨水反应的副产物，发现在氨水中加人醋酸铵可以抑制副反应，提高1-氨基-3-氰-2-丙醇的收率；在4-二甲氨基吡啶催化下与乙酸酐反应得到(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，收率90.91%，时间缩短了4h。
关键调：(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺副反应酯酸铵4-二甲氨基吡啶
中图分类号：R914.5
文献标识码：A
利奈唑胺是美国Pharmacia&Upjohn公司于2000年4月18日上市，用于治疗复杂性皮肤感染、社区获得性肺炎等病症的喂唑烷酮类抗菌药物，其合成路线已有很多报道(2*)，（S)-N-(2-乙酰氧基-3-氰丙基)乙酰胺是原研工艺中的关键中间体，在临床和商业中使用的利奈唑胺均是通过这个关键中间体合成的。由于该中间体合成收率不高，许多研究者试图设计新的合成路线避开使用该中间体，但这些合成路线又涉及使用叠氮化钠和高压氢气还原等。参照文献[9-10]，笔者通过LC-MS分析出环氧氟丙烷与氨水反应的副产物，推测其可能发生的副反应，发现在氨水中加人NH,Ac可抑制副反应；同时使用高效酰化催化剂4-二甲氨基吡啶，避免使用等摩尔量的吡啶和唑啉，提高了（S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基）
乙酰胺收率。 1实验
1.1主要仪器
SGWX-4熔点仪（温度计未校正）；Brucker
61
TENSOR37型傅里叶红外光谱仪（KBr压片）、 Bruker-400MHzARX400核磁共振仪（TMS为内标）、Brucker-SMART-1000单晶衍射仪，德国布鲁克公司；PE2400-ⅡI元素分析仪，美国珀金埃尔默公司；AgilentTechnologies6230液质联用仪，美国安捷伦公司；P8000型旋光仪，德国 KRUSS
1.2实验原理
如图1所示，在弱碱性条件下，氨分子进攻环氧氯丙烷，开环得到1-氨基-3-氯-2-丙醇进而与苯甲醛形成席夫碱(S,E)-1-(苯亚甲基氨基)-3-氟-2-丙醇，防止1-氨基-3-氟-2-丙醇分子中的氨基进攻环氧氧丙烷而降低收率。然后用稀盐酸水解生
收瑞目期：2016-03-05；修改编数到日期：2016-06-27 作者第介：王润南(1992-)，女，项士在读，研究方向为药物中间体合成，E-mail address；wangrn_0523163,com
基金项目：国家海洋公益性行业科研专项（201305007)；江苏省六大人才高峰资助项目（2009年、2013年）；江苏省海洋资源开发研究院科研项目（JSIMR201409）；速云港市工业玻关项目(CG1508)。
通信联系人，E-mail address:li_shuan@126.com，
the reactions of fluoridation, hydrolysis with an overall yield of 70. 2%. The influence of the reaction time, reaction temperature, amount of raw material on the fluoridation and hydrolysis were studied. The optimized conditions were as follows: the time of fluoridation was 12 h,the temperature of fluori-dation was 6o C, n(2-Chloronicotinic acid) : n(SF,)=1 : 6, the time of hydrolysis was 8 h, the tem
perature of hydrolysis was 7o C, n(2-Chloro-3-trifluoromethyl pyridine) n(KOH)=1 : 2. 5. Key words: 2-hydroxy-3-trifluoromethylpyridine; 2-chloronicotinic acid; fluoridation; hydrolysis
万方数据