依匹唑派的合成工艺进展
彭冲刘贺钦贾博
赵晶晶吕彦超
工艺控制
（华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程研究中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究
中心，抗体药物研制国家重点实验室，河北石家庄050015）
摘要：依医唑派(Brexpiprazole)是由灵北制药和大家公司共同研发的首个多巴胺D2、5-HT1A受体激动制以及5-HT2A受体持抗制化合物，本文就其合成方法造行综述，以咨为医药开发提供参考。
关键词：依医唑派；合成；Brexpiprazole
依匹哗派化学结构式如图1所示,化学名为7-(4-(4-(苯并[b嗪分-4-基-吸嗪-1基丁氧基)-1H-座啦-2-酮，
由丹麦灵北制药和日本大家公司共同研发的首个多巴胺 D2,5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物。与阿立眼唑相比，依匹唑派与5-HT受体的亲和力增加，对D2受体的活性有所降低，耐受性表现更好，静坐不能的副反应发生率更低，在精神分裂症的阴性症状和认知功能方面的疗效有更好的趋势，用于抑郁症的辅助治疗时，起效快。
图1依匹唑派的化学结构式
大家公司在CN103717587A"中公开了一种依匹唑派的制备方法，该方法以7-羟基-2-喹诺酮(化合物1)和4-溴苯并噻盼(化合物5)为原料，分别制得关键中间体7-(4-氨丁氧基) 1H-喹啉-2-喹诺酮(化合物4)和1-(苯并[b)噻吩-4-基)-眼嗪（化合物7)，然后经缩合反应制得依匹唑派，如图2示，该路线每步都需要柱层析纯化，其中制备化合物4的反应时间长（约 40h），副反应多，收率低（约60.0%）；以及化合物7中也包含两个难以去除的杂质，即使经过柱层析也不能得到高纯度的化合物4和化合物7，影响终产物依匹唑派的质量，不适合工业化生产
图2依匹唑派的专利路线
下面介绍两种改进的工艺路线。
方法一：郑永勇等"以化合物4为原料，与单眼嗪盐酸盐（化合物8)发生单取代反应制得7-(4-呱嗪
工氧氢基)-1H-喹琳-2-酮盐酸盐（化合物9)，再与4-氯苯并
瞻分（化合物10)经能化偶联反应制得终产物依匹哗派，如图3 万方数据
示；该路线绕过了制备化合物7，减少杂质的生成，工艺简单，操作方便，总收率高（总收率达75%）。
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N0 Ni4
图3郑永勇等的合成路线
方法二：叶天健等"以化合物2为起始原料，与化合物11反
应生成新的化合物12,再与化合物13反应制得终产物依匹唑派，如图4示；该制备方法主要包括取代和关环两步反应，该方法产生的副产物较少且客易分离，不需经过柱层析纯化，经过萃取干燥结品就能得到每步中间体，操作简单。
13
N S
图4叶天健等的合成路线
结语
总的来说，这两条路线简单，克服了文献已报道制备方法
的缺陷和不足，其中方法二更适合工业化生产。参考文献：
[1]新滨光一，宇积尚叠，曾田正博等.制造莱并[B]噻旁化合物的方法[P1.中国：103717587A.20140409
[2]郑永勇，金华，周峰等.依匹眠唑的制备方法[P].中国： 105440026A.20160330.
[3]叶天健，陆修伟，郁光亮等一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法[P].中国：105541819A.2016-05-04.
作者简介：彭冲(1984-)，男，河北晋州市人，硕士研究生，工程师，研究方向：药物研究
通讯作者：吕意超（1982-），男，籍贯：河北省石家庄，硕士研究生，工程师，研究方向：药物研究。
2017年07月
化工理
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