第08期科研开发
阿员卡星合成工艺研究
阿贝卡星合成工艺研究
李兴附
（常州方园制药有限公司，江苏常州213022）
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换要：日前生产地贝卡星和网贝卡量的步课较多，产率不高，面且，生产过程中原料成本很高，限制了同具卡星的广泛宣用。本文介绍以二强酸二收丁配作为保护基团，来简化合成施员卡星及其衔生物阿贝卡星，去除苛划反应条件，提高产率，使同贝卡星这种优良的广谱谐抗菌药应用更广泛。
关键调；二族酸二权了酯，地贝卡星，阿莫卡基，合成
中图分类号：TQ463
文账标识码：A
文章编号：T16728114(2011)0805503
自从Waksman等报道了链霉菌产生链霉素以来，已报道的天然和半合成氮基糖苷类抗生素的总数已超过 3000种,其中微生物来源的天然氨基糖苷类抗生素有近 200种。氨基糖苷类抗生素具有抗菌谱广、杀菌完全、与β-内酰胺等抗生素有很好的协同作用、对许多致病菌有抗生素后效应(PAE)等优点。由于耐药菌的出现耳、肾毒性以及β-内酰胺类抗生素的广泛使用限制了氨氮基糖苷类抗生素的广泛使用,但它们仍然是用于治疗革兰阴性菌严重感染的一类重要药物,在结核病治疗方面也是不可缺少的药物。细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药性是由磷酸转移酶(APH)、核苷酸转移酶（CANT) 和乙酰基转移醇（CAAC)等钝化酶所引起的，它们对氢基糖苷类化合物上一些特定位置和基团进行0-碳酸化、O-腺苷化和N-乙酸化，从而使氨基糖苷类抗生素失活。为了解决其失活问题，目前日本等国学者已经在这方面作了一些工作，研制出了具有很好抗菌活性的地贝卡星以及以地贝卡星为原料合成的阿贝卡星。但是，文献报道合成路线过长，产率不高，又会造成一定的环境污染。本文报道一条合成步骤少，操作简单，产品产率高，低污染，低消耗的合成路径，以实
现其工业化的生产。 1实验部分
1.1实验试剂及仪器
卡那霉索B（江苏省微生物所）：对甲苯磺酸（上海国药集团）：碘化钠（上海国药集团）：弱酸型阳离子交换树脂（华东理工大学）：DMF（上海国药集团）；二碳酸二叔丁酯（上海国药集团）；三氟
万方数据
乙酸（上海国药集团）；1，1-二甲氧氟基环已烷（日本东京化成工业株式会社）；芋基磺酰氯（上海海曲化工）；-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸（浙江省东阳市化工三厂）；N-羟基邻苯二甲酰亚胺（浙江省东阳市化工三厂）；4-二甲氨基吡啶（浙江省东阳市化工三厂）；N,N‘-二环已基碳酰亚胺（浙江省东阳市化工三厂）；氯化钠（上海国药集团）；碳酸氢钠（上海国药集团）；乙酸乙酯（上海国药集团）；三氟甲烷（上海国药集团）；盐酸（上海国药集团）；氨水（上海国药集团）；三乙胺（上海国药集团）；氢氧化钠（上海国药集团）：氧化铂（上海国药集团）；硫代硫酸钠（上海国药集团）；磁力搅拌机；
族转蒸发器：2xz-2型旋片式真空杂等。 1.2地贝卡星的制备
（1）二碳酸二叔丁酯对5个氨基的保护称取4.84 g卡那莓素B于250ml的烧瓶中，加人50mL水将其溶解，再加人10mL三乙胺，之后，称取16.37g二碳酸二权丁酯，用50mL1,4-二氧六环将其溶解,之后将其加人到卡那筹素B的溶液中，体系于60℃下反应1.5h,之后再加人1.2 mL28%的氨水,反应进行30min，最后，将体系浓缩，加水得到白色沉淀，水洗，干燥，得到10g固体。
（2）1，1-二甲氧基环已烷对4'’，6'’位羟基
的保护将称取上一步反应的产物10g于250mL的烧瓶中,加人100mLDMF，再加人0.5g对甲苯磺酸和20.2mL 的1.1-二甲氧基环已烷，体系于50℃下反应1.5h反应结束后，将体系倒人到饱和碳酸氢钠溶液中得沉淀，沉淀用水洗得目标产物。烘干得到11.2g淡黄色固体。