工艺管理
一种不对称合成普瑞巴林的新工艺
孙家强叶伟平徐俊华AndrewToroaPhillis(惠州市莱佛士制药技术有限公司.广东惠州516000)
摘要：本文以丙二酸二乙酯为原料，经过Knoevenagel反应，不对称迈克尔加成反应，最后经过脱股和还原，经过三步化学反应制备到普瑞巴林。三步化学反应总收率为54.1%，化学纯度99.0%，异构体纯度99.9%。产品的结构通过"HNMR，"CNMR,MS和IR鉴定。
Abstract:The Pregabalin was prePared using 3 Methyl bu-tanal and diethyl malonate by Knoevenagel reaction, followed by asymmetric Michael addition reaction, Decarboxylation and reduc-tion, which amounted to 3 steps. The purity of the product was 99.0%, and isomer purity was 99.9%. the structure was confimed by'HNMR, "CNMR, MS and IR.
关键调：普瑞巴林；不对称合成；Pentanidium
Key word: Pregablin; Asymmetric synthesis; Pentanidium
瑞巴林(CAS：148553-50-8)为-氨基丁酸(GABA)类似物，结构和作用与加巴喷丁相似，具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性。本药的抗衰病作用机制尚不明确。在实验室研究中，本药对各种癫痛模型均有抗惊厥活性；动物模型的活性谱与加巴喷丁的括性谱相似，但的活性为加巴喷丁的3-10倍。
该药由辉瑞公司于2003年提出注册申请，FDA于2004年 12月份批准上市，制剂为胶囊剂。该品种广泛用于癫痛、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物广泛性焦虑障碍，糖呆病性外周神经病，疤疹后神经痛，纤维肌痛综合征，癫痫的辅助治疗等。专利保护将于2013年10月到期。
文献报道的合成普瑞巴林的工艺较多，可以分为三类：(1) 通过手性拆分得到关键中间体。(2)第二类是使用酶法选择性的水解得到关键中间体*-，第三类是在关键起始物料中使用手性中间体。但目前才用的工艺，无论使用拆分技术，不对称合成技术以及使用手性原材料技术，均存在收率过低，反应步霖多，工艺条件苛刻等缺点，
本文报道一种由手性不对称有机催化剂催化合成普瑞巴
林，合成路线如下： 1实验部分 1.1材料与仪器
质谱采用Bruker-LC质谱仪，核磁果用Bruker400M核磁共振仪，液相采用岛津LC-15。ee值测试采用衍生化测试方法。
本文所有试剂采用市售工业级。实验操作
1.2Pentanidium的制备
Pentanidium的制备参照专利CN2012101480609制备，所得化合物为类白色粉末。MS(ESI):515(M+1),"HNMR(CDCI) 7.41 7.46(m, 12H), 7.34 7.35(t, 8H), 4.86(s, 4H), 4.17 4.19(t, 1H), 3.16- 3.17(d,2H), 2.80(s, 12H), "CNMR(CDCl):159.61, 136.08,129.07,127.93, 71.10,48.50, 31.98, IR(KBr, cm' '):3396, 2997, 2881, 1611, 1582, 1516, 1454, 1368,1284, 1227, 703
1.2.1化合物4的制备 164寸方货理理
2015年6月
万方数报
室温条件下，在干燥的100mL单口烧瓶里面加入物料异戊醛11.3g，正已烷50mL，乙酸0.75g，二（正）丙胺0.63g，搅拌均匀后加人物料丙二酸二乙酯20.0g。升温回流，接分水器分水，直到无水产生。停止加热搅拌，自然冷却到室温，加入25mL水洗，分出有机相，再用20mL1mol/LNaOH水溶液洗涤一次，最后用5%NHCI水溶液洗涤一次，有机相浓缩，得到剩余物为黄色
液体，精馏蒸出目标产物25.7g。收率：86.7%。
"HNMR
(400MHz,CDCI3): 6.997.02(t, 1H, C=CH), 4.27 4.32(g, 2H, OCH;CH,), 4.204.25(q, 2H, OCH,CH,), 2.172.20(t, 2H,CH;C CH), 1.78 1.84(m, 1H, CH(CH)), 1.25 1.34 (m, 6H, 2 x OCH,CH,),0.991.01(d, 6H, CH(CHs))。
1.2.2化合物5的制备
室温条件下，在干燥的100mL单口烧瓶里面加人化合物4(20.0g)，硝基甲烷26.8g.搅拌均勾，降温到-5℃-0°C，加入pen tanidium0.42g.并在此温度下搅择反应12h。加人30mL2mol/L 的盐酸水溶液，搅拌下，加人饱和氟化钠溶液20mL，用乙酸乙酯40mL萃取三次，合并乙酸乙酯层，用10mL饱和碳酸钠溶液洗涤两次，再用水10mL洗涤两次，乙酸乙酯层减压蒸馏的浅黄色油状液体20.4g。收率；72.3%，ee值89.6%。HNMR(400MHz, CDC13,):4.50 4.54(q, 2H, CH,NO.), 4.19 4.24(m, 4H, 2 x OCH,CH), 3.60 3.62(d, 1H, CH(OEt)), 2.89 2.97(m, 1H, CHCH,NO:), 1.62167(m, 1H, CH(CH,), 0.900.93(d, 6H, CH(CH)),1.251.29(t, 6H, 2×OCH,CH,)
CHNO
Peraridiun
C,Hao ww
eoa
1.2.3化合物1的制备
e
称取化合物510.0g于500mL三口瓶中，加入1mol/L盐酸 180mL，提高反应温度至回流。缓慢滴加人硫酸1.00mL，使反应在散口环境下搅拌反应2h。TLC检测原料消失后，反应液用高纯氮气置换三次，并在保持氮气通入下分批加入锌粉6.5g，密闭反应，搅拌回流10h。TLC检测中间体消失后，将反应液冷却至室温。过滤，收集滤液。滤液用乙酸乙酯30mL洗涤三次，收集水层。提高反应温度值75℃，水层调节pH至7.0,反应液中有大量白色絮状物析出。趋热过滤，收集滤液。
滤液中加人活性炭0.5g，75-80℃搅拌30min，趁热过滤，滤液用0.1mol/L盐酸调节反应液pH至4.8-5.2。缓慢降低反应温度值-5-0℃，并在此温度下搅拌1h，过滤，在70℃下减压干燥后得白色固体4.75g。收率86.3%，纯度99.0%，异构体纯度 99.9% . MS(ESI +):160 (M + 1), 319(M ×2 + 1), 'HNMR(400MHz,