现代肿医学2006年1儿第14卷第1期
原发性肝癌靶向性免疫与基因治疗研究进展
谢裕安
】原发性肝癌；靶向性；免疫与基因治疗
【关键词】
【中图分类号】R735.7
【文献标识码】A
原发性肝缩简称肝缩是最常见的恶性程度较高的肿瘤之一，死亡率高。既往传统的治疗方法如化疗、放疗、手术等经数十年来证明仍难以解决肿瘤转移和复发的问题，1化疗和放疗降副反应严承，使肝癌惠者常无法承受。因此，人们一直在探索更为有效的，企最大限度地条伤肿留细胞的同时而不伤及正常细胞的基于人本身免疫调动的生物疗法。随若人们对肝缩发生发展的分子机理的不断深人认识，肝癌的免疫与基内治疗逐渐成了肿瘤研究的热点，本文就肝癌靶向
性免疫基因治疗研究进展作如下综述 1DC介导的肝癌靶向性免疫与基因治疗
DC介导的肝癌免疫
1.1
树突状细胞（dendriticcells，DC）是功能强大的抗原递呈细胞，DC表达高水平的MHCI类，MHCII类分子，其刺激分子和粘附分子，共刺激分子为初始型T组胞活化提供了第二信号。用肿瘤相关抗原肽或蛋白制激DC或目的基内修饰 DC能够诱导较特异的抗肿瘤免疫反应。研究表明(1],DC融合瘤苗比单独DC免疫能产：生更强大和特异的免疫效果。 DC融合细胞既可表达DC本身的表而免疫分子，并分泌相应的细胞因子，又可同时获得肿瘤细胞抗原信息，在体内更持续有效地诱导出免疫应答。融合细胞激活的肿瘤特异性T 细胞具有记忆性，记忆性下细胞可在再次接触抗原的情况下，大量活化扩增，并借助CD40和DC
上的CD40L结合所
激发DC高水平分泌I
的表达，并触发
上调ICAM
T细胞增殖反成，IF
Irie2用DC和MIH细胞融个，接种基内
肝癌小鼠，13个月大小的小鼠共接种鼠。结果发现接种过融合期苗的小鼠
于对照组，能诱导期杀伤肝，的美状
TL的
使大鼠体 CD8* 鼠脾DC
Ma
融合组
特对回基因肝
并可见调亡的肿肝摄细胞融合瘤首
康
应，发现融合瘤苗接种的小鼠体内未见肿瘤
CD80和CD86 分股地瑞通
eNCr布
开整死列率明显低尚南在原剃淋巴细胞
的接种大鼠，目
高部有
用力
瑞
望免投发脾、肺和肝
等器官未出现肿瘤病变。接种融介瘤首的免疫小鼠针对H，
【收稿目期】【作者单位】
【作者简介】
2005 04 05
西医科大学附属肿瘤医院实验研究部，广西南宁 530021
谢裕安(1964-），男，广费港人，刷主任，副教投，主要从事肿细免疫与基因治疗研究。
【文章编号】16724992(2006)01011903
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细胞的脾CTI.活性明显高于对照组小鼠。在免疫保护组，经触合瘤菌免疫的小鼠，肿瘤潜伏期较对照组明显延长，肿瘤大小和重量均明显小于对照组。在免疫治疗组，用融合瘤苗治疗的荷翻小鼠，肿描大小明显小于对照组。而lee认为1，DC和Hepa1-6小鼠肝癌细题株其育将降低共刺激分子的表达水平，使荷留小鼠DC的成熟能力和功能也下降，但这些部分可被II，-10逆转。说明IⅡL-10的减少可能是肝癌抑制DC功能的机制之一。
AFP与DC融合瘤苗
1.2
大多数肝癌细胞过表达AFP抗原，一种分子量为70,000的糖蛋白。成熟的人AFP编码590个氨基酸，小鼠的AFP编码586个氨基酸，二者有66%的同源性。人和小鼠AFP氨基酸二级结构的差异主要来自于氨基端的1区（59%同源性），2区为67%的同源性，3区则有较高的间源性（72%）。 AFP高表达于胚胎肝细胞和卵黄囊等，成人后多消失，但在发生肝细胞瘤或生殖腺胚胎性肿瘤时义重新升高。血清 AFP的检测对诊断和监测肝癌的发生发展及预后有着极为
重要的意义
Mer
WSi71认为人甲胎蛋白是最重要的一种
肝癌治疗性靶抗原，AFP是HLA
（A2.1多哥鼠）白抗原、黑
腺特异正明引起有鼠的免地激发
性CT1
脆株He
装伪
A2.1限制性免疫优势肽
A2.1/K(b)转基因鼠
A祥。
甲胎蛋
、癌胚抗原和前列
身蛋白，现已
包识别和发现尽管小或特异性细胞免疫反
胚胎抗原
明小鼠AFP是否能诱导特异性的细胞毒
“将表达mAFP基因的小鼠肝癌细
6接种C57BL/6J小鼠，再用插人AFP基因的
质粒DNA免疫小鼠，结果发现这种治疗性的免疫AFP质粒 DNA能诱发较强的特异性CTI.免疫反应，部分小鼠产生了抗AFP抗体反应，部分表达AFP基因小鼠的肿瘤出现消退，
而插人了Ⅱ
12、GM-CSF和IL=18基因的质粒DNA只能
诱导较低的CTL活性。用AFP质粒DNA免疫的小鼠的生存期比其它小鼠也明显延长。由此说明，AFP能够作为一种潜在的诱导特异性的CT1.反应的肿瘤抗原用于AFP分泌性肝癌的靶向性免疫治疗。
肝癌的靶向性基因调控治疗
病毒载体介导的肝癌靶向性基因治疗
2.1
病毒载体是当前最有效的H的基因传递系统，它比非病持系统传递效率史高。目前用于肝瘤靶向性基因治疗中的病毒载体主要有逆转录病毒载体、腺病毒载体和腺相关病毒载体等。腺相关病毒（AAV)不仅可以感染静止期的肿瘤细