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科研开发
化工中间体 Chemical Intermediate
2010年第04期
(R)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧)丙基1腺嘌呤合成过程中催化剂的
优选
王世潇1段洪东孟霞2秦大伟1王利振1李晓萌1张屹1
（1.山东轻工业学院化学工程学院，山东济南250353;2.山东轻工业学院轻化与环境工程学院，山东济南250353）
携要：目的：(R)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧)丙基)腺嘌岭(3)合成过程中的催化剂优选。方法：以亚磷酸二乙酯和多象甲醛经缩合、
酯化得到对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯(1)。另以(R)-1,2-亚内基碳酸酯与腺嗪呤反应得到9-(2-羟内基)腺隙呤(2),在(1)与(2)增合得到(3)的反应中对四种催化剂进行实验对比。结果；优选催化剂为数丁醇锂的无水DMF溶液，降低成本和污染。结论：合成得到(3)，产率提高到40.5%。
关键调：(R)-9-[2-(二乙氧基磷酸甲氧)丙基)腺噪呤；催化剂；氢化钠；氢化锂；叔丁醇钠；数丁醇锂
中图分类号：0626.11
引言
文献标识码：A
文章编号：1672-8114(2010)04-004405
率，以腺嘌呤计不到20%，其中中间产物(R)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧)丙基]腺嘌呤的合成是最
泰诺福韦酯（Tenofovirdisoproxil fumarate，
TDF）是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化的核苷酸类似物，其二磷酸盐是HIV和HBV逆转录酶抑制剂。该药已于2001年10月被美国FDA批准用于 HIV感染的治疗；并在HIV（人类免疫缺陷病毒）和HBV（乙型肝炎病毒）重叠感染的病人中显示出，对HBV野生株和拉米夫定（LAM)耐药株均有很强的抑制作用(1-3]。
文献报道[4)TDF的合成路线主要有四条，分
别以(R)-2-乳酸甲酯、(R)-乳酸异丁酯、(R)-1,2-亚丙基碳酸酯、甲基环氧乙烷为起始原料进行合成。目前应用最广泛的合成方法是以(R)-1,2-亚丙基碳酸酯为起始原料，经与腺嘌呤缩合，对甲苯磺酰氧基甲基麟酸二乙酯烷基化反应，三甲基溴硅烷脱乙基、水解后得泰诺福韦，最后与碳酸氯甲基-2-丙基酯缩合，富马酸成盐(5]
但一直以来困扰人们的是最终产物的总收基金项目：山东省自然科学基金(Y2008B27)，山东省优秀中青年
科学家科研奖励基金(2007BS04021）
作者简介：王世滞（1984-)，男，在读硕士研究生，研究方向为精细化学品化学与技术。
，通讯联系人万方数据
关键一步，催化剂的选择和使用方法十分重要，对产物总的收率起到一定性影响。下面我们就(R)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧)丙基1腺嘌呤的合成过程中催化剂的选择和使用方法进行实验研究和分析。
1实验部分
1.1对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯的合成
称取亚磷酸二乙酯（27.6g，0.2mo1）和多聚
甲醛（7.36g，0.24mo1），在N2保护作用下加至装有甲苯（80m1）的250ml四口烧瓶中，常温下搅拌并缓慢滴加三乙胺（10ml），滴加完毕后升温至90℃ 揽拌2h，缓慢升温至100℃搅拌1h至反应液澄清，升温至回流反应2h，反应毕冷却至0℃，加人对甲苯磺酰氯（38.0g，0.2mo1），搅拌反应1h，同温滴加三乙胺（39m1），10℃搅拌1h后升温至22℃ 反应约36h，过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，滤液和洗液合并，用5%NazCO溶液（20mlx3）洗涤，合并甲苯层，减压蒸除甲苯溶剂，得浅黄色油状液体，过硅胶柱层析（乙酸乙酯：二氯甲烷=6：5），得产物对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯（1）（51.3g， 79.2%)。