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肺动脉高压生理病理机制研究
赵书雅
（哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150000）
且致残率和病死率均很高，应引起人们的高度重视
关键词：肺动脉高压；血管收增；血管壁重构；突症反应
1概述
肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PAH)指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可导致右心衰竭，可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。其血流动力学诊断标准为：静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg。肺动脉高压是一种常见病、多发病，且致残率和病死率均很高，应引起人们的高度重视
2PAH的病理生理机制
虽然PAH诱因繁多，诊断分类复杂，其组织学特征较为相似，主要表现为肺动脉血管阻力进行性增加，引起右心室负荷增加，最终产生右心衰竭。导致血管阻力增加的三大病理变化固素包括血管收缩、血管壁重构和原位血栓形成。此外，炎症反应作为肺动脉高压的重要病理生理机制，已经在临床上作为肺动脉高压的早期诊断依据。
2.1肺动脉血管收缩。Wood等于1958年首次提出了血管收缩在 PH发病机制中的重要增位。肺循环与体循环的功能在诸多方面均存在差异，其中最显著和最重要的一点在于生理性缺氧时，肺动脉血管收缩而体循环动脉血管舒张。这一现象被称作缺氧性肺血管收缩（HPV)。呼吸系统跌病或高海披等相关的广泛性缺氧引起的HPV，可导致肺血管阻力恶性增加，右心超载，甚至最终形成肺动脉高压，
HPV受血管内皮的调节，但最主要的发生机制在肺动脉血管平滑肌细胞(PASMC),与缺氧诱导PASMC内钙离子浓度增加有关。相关途径包括电压依赖性钾离子通道（Kv）钙离子通道以及ROCK介导的钙离子敏感性等。
2.2肺血管壁重构。肺血管避重构(PVR)是指动脉血管的性状大小、管壁厚度、组织结构等一系列变化。PVR是PH过程中的标志性病理学改变，在PH的形成过程中起到十分重要的作用严。在肺动脉血管和动脉循环中，多种细胞参与了血管重构的发生。内膜层和外膜层的损伤可能激活某些病理信号，导致血管效应因子分泌失衡，引发中膜层血管收缩、增殖、调亡障碍，形成新内膜层和从状损伤。血小板，定细胞以及血管祖细胞等均发挥不同程度的作用，但是具体的作用机制尚不清楚。其中，血管壁三层细胞(内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞)的过度增生和肥厚造成血管重构是导致管腔阻塞的最主要的病理基础
2.2.1平滑肌细胞及成纤维细胞的作用。PAH时非肌型小肺动脉发生平滑肌细胞增生；严重肺动脉高压的肺动脉内皮与内弹力板之间出现由肌纤维细胞及细胞外基质构成的“新生内膜":肺动脉高压过程中内皮细胞、平滑肌细胞及成纤维细胞增殖与调亡速度失衡可导致肺动脉重构。肺动脉高压血管重构过程中,首先被激活增殖并合成基质的是外膜成纤维细胞：MMP2、MMP9上调并介导外膜成纤维细胞迁移进人血管中膜基至内膜。循环干细胞是否直接导致外膜增厚或仅仅促使外膜成纤维细胞的增殖及迁移,将是今后研究的重点
2.2.2内皮细胞的作用。在肺动脉高压病人的肺动脉血管中，研究发现内皮细胞表现为过度增生，调亡抵抗性质，内皮细胞增殖可引起内皮生长、微小瘤和丛状损伤。所谓丛状损伤，是指内皮功能紊乱，包括内皮细胞无序增生和新生血管发生，是肺动脉高压中常见的病理特征之。血管新生是基质膜溶解，内皮细胞迁移、粘附、增殖和管腔形成后所致的新血管从已有血管中出芽生长的过程。在缺氧早期，内皮细胞血管新生作用作为一种有利的适应性反应改善气体交换。然而，持续性缺氧促使紊乱过度的血管新生作用，增加近端肺动脉血管压力增加，导致肺动脉高压。
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2.3原位血栓形成。在肺动脉高压的形成过程中，纤维蛋白溶解系统和抗凝系统的相关蛋白缺失或者障碍，抗凝途径功能絮乱，凝血酶活性增加，血渡处于易避状态形成血栓栓塞。肺循环中原位血栓长期未能溶解，引起血管肌化和纤维化，最终导致肺动脉血管阻力增加。
血液凝集主要发生在细胞膜表面，例如内皮细胞。血小板、炎症细胞等等。内皮在凝血过程中表现活跃。一方面，一些凝血酶、凝血因子以及避血醛原醛复合物结合在内皮细胞表面；另一方面，内皮可以通过影响组织因子表达水平，调控凝血作用的外在途径；同时，内皮可持续释放组织型纤溶酶原激活物，影响纤维蛋白溶解水平。当内皮受到损伤，内皮细胞产生的血栓调节张白和组织因子之间的平衡，前列环素和一氧化氨释改减少，纤维蛋白溶解失效，促进肺血管血栓形成。原位血栓的形成也可能与血小板活化相关。血小板激活后，可释放多种调控因子，催化血液凝结。
2.4肺炎症反应。近年来，肺炎症反应作为PH的重要发病机制越来越受到人们关注。有学者指出,肺类症反应相关的一些临床病例可能与慢性PH的发生有密切联系。而在PH临床患者中发现,肺组织血管周淋巴细胞和巨噬细胞等炎症细胞大量聚集，受润血管壁，同时血清中促炎症固子如IL-1β、ⅡL-6等水平显著增高。研究表明，持续性缺氧在促进血管形态学产生改变之前，可迅速引起复杂的肺动脉特异的促炎症反应微环境，从促进不同的细胞因子、炎症趋化因子、粘附分子和分化因子等增多，炎症细胞募集和分化，单核细胞、树突细胞和少量T细胞在血管壁持续积累，最终导致血管重构。
慢性缺氧过程中，肺动脉血管中炎症反应相关的趋化因子、细胞因子、粘附因子、生长和分化因子大量持续性上调，形成了复杂的基因表达体系。其中包括单模细胞趋化因子(MCP）一1、肿畸环死因子(TNF） α、IL-1、IL-6、巨噬细胞炎性蛋白-1α、可溶性P-选择素、可溶性E-选择素、骨桥蛋白（OPN）、细胞间粘附分子（ICAM-1）、血管细胞粘附因子(VCAM-1)、间质细胞衍生因子(SDF)-1、PDGF-A、血管内皮生长因子(VEGF)、生长相关癌基因蛋白(GRO)-α、内皮缩血管肽等等
参考文献
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作者简介：赵书雅(1993-)，女，汉族，葡贯：黑龙江省鹤岗市，哈尔滨商业大学药学院頭士研究生。