工艺管理
硝唑尼特的合成研究
汤建拓
张晖徐承智（杭州澳医保灵药业有限公司，新江
摘要：本文对确唑尼特的合成路线以及反应备件进行了研究，确定了合成硝唑尼特的路线为乙酰水杨酸为起始原料，经草酰氯酰氧化后再与2-氨基-5硝基噻唑反应生成日标产物。该合成路线下的最优反应条件为；酰氯化与酰胺化均使用二氯甲烷作为反应溶制；物料比例为n(革酰氧)n(乙酰水杨酸)=2， n(乙酰水杨酰氯)：n(2-氢基-5-硝基噻唑)=1.4;酰胺化步浆以三乙胺为缚酸剂。
关键词：合成；硝唑尼特；革酰氯；乙酰水杨酸；2-氨基-5-确基噻唑
硝唑尼特(Nitazoxanide)即(2-乙酰氧基)-N-(5硝基2-噻唑基)苯甲酰胺，属于一种典型的硝基噻唑酰胺类化合物。硝唑尼特作为一种广谱的抗寄生虫药物对许多肠寄生虫，如隐孢子虫、肠贾第鞭毛虫、阿米巴原虫、翊虫、钩虫等均有很强治疗效果-3因此研究硝唑尼特的合成方法以及生产工艺具有重要
的经济和社会意义。 1实验部分
1.1乙酰水杨酰氯的合成
于干燥的500mL三口烧瓶中加入9.46g乙酰水杨酸，加入 100mL二氯甲烷作为溶剂，搅拌溶解后冰浴降温至0℃。通过恒压滴液漏斗缓慢滴加草酰氯的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，往反应体系中滴加几滴DMF催化反应进行。反应1h后撤去冰浴，室温反应5h。待TLC(氯仿：甲醇=5：1)确定反应完成后加入甲醇率灭反应。反应液于旋转蒸发仪上浓缩干，得到白色固体状乙酰水杨酰氧，加入50mL二氯甲烷置换两次，然后再加
入100mL二氯甲烷溶解后备用。 1.2硝唑尼特的合成
将5.4g的2-氮基-5硝基壁唑加入到500mL三口烧瓶中，加入100mL二氯甲烷作为溶剂，搅拌溶解后冰盐浴降温到-10℃。将上一步所得的乙酰水杨酰氯溶液缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后维持-10℃恒温搅拌0.5h，然后开始滴加10mL三乙胺，滴加过程中维持体系温度不超过-5℃。滴加完毕后，撤去冰盐溶，于室温条件下扰择反应12h。待TLC(氧仿：甲醇=5： 1)检测反应完成后停止揽拌。将反应液于旋转蒸发仪上浓缩干即得到硝唑尼特的粗品。
2结果与讨论 2.1反应溶剂的影响
序号
滞制家甲碗
表1反应溶剂对酰氧化收事的影响
收率 71%
本实验分别对酰氯化过程以及酰胺化过程中使用的落剂进行了考察，具体结果如表1和表2所示。
从表中可以看到，对于酰氧化和酰胺化两个合成步骤均为使用二氯甲烷的收率最高，这是因为二氯甲烷属于极性非质子 106
2016年7月
化理
杭州
310018）
溶剂，而极性非质子溶剂有利于酰氯化和酰胺化反应，且二氯甲烷不和反应原料有任何反应，因此对于酰氧化和酰胺化反应均宜选用二氯甲烷作为反应溶剂。
序号 3
激剂酸面四氧陕瞻二氧六环
表2反应溶剂对酰胺化收率的影呼
2.2乙酰水杨酸与草酰氯物料科比例的影响
收率 5 55% 53%
对于酰氯化反应步骤，两种原料的理论反应物料配比应该为1:1，但是由于反应条件并非理想的等当量转化，以及后处理对于杂质除去方便性的要求，需要增加草酰氧的用量。图1为乙酰水杨酸与草酰氯物料比例对该步骤收率的影响，从图中可以看出，随着草酰氯用量的增加，该步产患逐渐提高：当n(草酰氯)：n乙酰水杨酸)2.0时，收率几乎不再提高。因此综合考虑收率以及原料成本的情况下，两种原料投料比例宜为n(草酰氯)：n乙酰水杨酸)=2。
2.3乙酰水杨酰氯与2-氨基-5-硝基噻唑物料比例对收率的影响
对于乙酰水杨酰氯与2-氨基-5-硝基噻唑反应生成硝唑尼特的过程中，二者的理论物料比例应为n(乙酰水杨酰氯)：n(2 氨基-5-硝基噻唑)=1:1，但是因为乙酰水杨酰氯活性极高，稳定性差，因此实际反应中需要增加其用量才能完全转化。随着乙酰水杨酰氯用量的增加，产率逐渐提高，当n（乙酰水杨酰氯)：n(2-氨基-5硝基噻唑)≥1.4时，产率提高不太明显。因此，综合考虑产率以及原料成本的情况下，两种原料投料比例
宜为n(乙酰水杨酰氧)：n(2-氢基-5-硝基噻唑)=1.4。 3结语
本文对硝唑尼特的合成路线以及条件进行了研究，考察了包括反应溶剂，物料比例以及缚酸剂种类等因素。最终确定了合成硝唑尼特的路线为采用乙酰水杨酸为起始原料，经草酰氯酰氯化后再与2-氨基-5硝基噻唑反应生成目标产物。该合成路线下的最优反应条件为：酰氧化与酰胺化均使用二氯甲烷作为反应溶剂：物料比例为n(草酰氯)：n(乙酰水杨酸)=2,n(乙酰水杨酰氯):n(2-氨基-5-硝基噻唑)=1.4:酰胺化步骤以三乙胺
为缚酸剂。参考文献：
[1]沈一平，管究虹，冯报巢.光谱抗肠道等生虫药确唑尼特 nitazoxanide)研究进晨[J].国际医学等生虫病杂志，2006,33(4) 221224
[2jKorba B E, Montero A B, Farrar K et al. Nitazoxanide, Ti zoxanide and Other Thiazolides are Potent Inhibitors of Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus Replication [J]. Antivir al Research 2008, 77(1):5663