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新型头孢菌素类抗生素合成路线及合成材料
贾德明杨奕博（吉林省石油化工设计研究院，吉林长春130000）
摘要：目前头孢首素抗生素品种繁多，作为广谱抗菌药物，其活性十分强，疗效好，具有耐酸性，耐碱性，制作用小的特点。图此，头孢首素类药物的使用快建兴超而来。此次研究旨在采取从双乙烯酮作为起始原料，设计出新型第三代头孢首素类抗生素，电就是头孢医胺的合成路线，同时，成功合成出头孢匹胺。另外，探讨了合成脱氢乙酸催化制的使用，反应温度和对反应时间的掌整。深入研究中间体的合成路线，对反应原材料遗行对比，最后，深入研究了合成失驰医胺所使用的保护基，反应原料，并且对头施医胺进行色请分析，红外分析，核磁共，质谱分析，由此确定了化合物的结构。同时深入研究中间体的合成路线及合成条件。
关键词：头跑菌素；头孢匹胺；合成
头孢菌素类抗生素在几代人的不断研究与探索中，不断发明新的合成和改造方式。产生了多种新新型品种，先后形成了
三，四代头孢菌素。第一代头孢菌细菌有溶血性链球菌
和其他链球菌，第一代头范菌素对革兰氏阴性菌抵抗力弱，第二代作用优于第一代，肾毒性也降低了，由于部分药物的副作用较大，抗菌性能低，且存在普追的耐药性。医学人生不断在探索新型的头孢菌素类抗生素应用于临床症状中去。本文将重点介绍儿种新型头孢菌素类抗生素的合成路线及合成条件。 1合成路线及合成材料的介绍
1.1头孢跑匹胺的合成利用原始材料双乙烯酮合成重要的中间体
(1)脱氢乙酸的合成将50ml的甲苯溶液放入规格为500ml 的烧瓶中，使其充分溶解后，将反应瓶放于水浴锅中加热，加热温度达到40度后，向反应瓶中加入60ml的双乙烯酮试剂，在显色剂的作用下，反应液颜色由淡黄色逐断加深，最后至棕红色。滴加结束后，让反应继续进行二十分钟，经过冷却，再加以过滤，利用甲苯溶液对其洗涤后，再将滤液浓缩，就可以得到部分的脱氢乙酸。
(2)6-甲基-4-羟基-2-哺酮的合成在烧瓶中依次加人脱氢乙酸，浓硫酸溶液，不断搅拌，然后进行加热，首先加入水 4.5ml，等到反应进行了一小时后，接下来再加人4.5ml水使反应持续两小时后。将反应物冷却，直至达到室温水平，接着向反应瓶中加人500ml水。确保在反应瓶中，温度不得超过40°。滴加结束后会有乳白色品体析出。进行搅拌，过滤后用水进行洗涤并干燥。
(3)N-(6甲基-32,4-二酮)亚甲基脉的合成向第二步所得物中加人尿素，原甲酸三乙脂，将无水乙醇放三口烧瓶中。搅拌并回流两个小时之后。街上转，却过滤，洗涤，干燥即可得到。
(4)6-甲基-4-羟基烟酸的合成与结构测定将亚甲基脲，水，40ml40%二甲胺水溶液，浓氨水放人三口烧瓶中，搅拌后加入适量溶剂，在缓慢加人浓益酸，滴加结束后冰溶拌半个小时，过滤，洗涤，干燥。
174化崔界2017年10月万方数据
2头孢匹胺的结构测定
（1）将羟基苯基乙酸，甲基吗啡啉，和二甲基甲酰胺都放入三口烧瓶中，不断搅拌直至成为液体，冷却到零下30°。滴加一点儿1m的氯甲酸乙酯。同时注意温度维持在原有温度。并且不断搅拌十分钟，最终获得混合溶液酸酐溶液
(2)将D-(-)-对羟基苯基甘氨酸(I)和三乙胺溶于水中,加人2(4甲氧基苄氧基察基硫)4,6-二甲基吡啶(II)(8.36g, 27.5mmo1)在17ml二氧六环的溶液。接下来在室温下不断搅择 2h。然后加人33ml水，采用乙酸乙酯提取，用来把未反应的碳酸酯(IⅡI)除干净。水层冷却，用6mol/L盐酸调解酸碱度，直至溶液的Ph=2，首先加人45ml乙酸乙酯提取1次，接下来用20ml乙酸乙酯提取2次。将所得提取液合并，按照顺序用30ml5%盐酸水溶液洗涤2次，并且用40ml饱和氯化钠水溶液洗3次，最后用无水硫酸镁进行溶液干燥。不断浓缩到原来体积的1/3，冷却，使温度在10°以下，过滤，重结晶，最后用15ml乙酸乙酯洗涤后，进行真空处理，干燥，得7.47化合物Ⅲ)，收率90.2%，
(3）将10mmol化合物(V)置于30ml三氟乙酸的苯甲醚中，保证在室温的前提下，不断揽拌20分钟。在不断搅拌的过程中，将所得溶液加到400ml乙醚中。进行过滤，然后将所得沉淀收集起来，接下来用乙醚洗，进行真空干燥，最后得化合物V)，不用提纯，直接用于下步反应"。
(4）在二甲亚砜中，将化合物(V)10mmol和三乙胺30mmol 溶于其中，在进行揽拌的过程中将化合物(VI)10mmol加人到其中，需要注意的是搅拌期间，要在室温下进行，并且整个搅拌过程中持续在30min。在除去痕量不溶物的同时，并将其过滤掉，在揽拌的过程中在600～1000ml的丙酮中将溶液加人到其中。待过滤完毕后，进行收集并且沉淀，采用丙酮进行清洗，并且在真空下进行干燥，然后将甲醇40~80ml和水40~80ml落入进去，如果有不溶物的情况出现，需要将其过滤干净。用盐酸 2mol/L在5~15℃下，调至为PH=2为止。如果滤集出现沉淀的情况，则用甲醇和水进行清洗，在真空下进行干燥。最后在提
纯时采用制备液色谱，直至最后得到头范匹胺。 3结语
本次研究从双乙烯酮开始，经脱氢乙酸，和一系列中间体，头孢母核衍生物的对结成功合成了第三代头孢菌素类药物头孢匹胺。同时，本次研究过程中采用红外光谱照射，核磁共据的影像，利用质谱仪分析确定分子物的结构确定了化合物的结构"，最终确定了合成头孢匹胺的实验路线，纯化粗产品，同时
建立了头孢匹胺的高效液相色谱测定方法。参考文献：
[1]糖香兰.92例头弛菌素类抗生素不良反应报告分析[J] 世界最新医学信惠文摘，2016,17(71)
2张丽.头孢菌素类抗生素药费临床合理应用情况报道分析[J].国外医药抗生素分册，2016,37(2):9092.