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4中国康复医学杂志，2006年，第21卷，第6期Chinese Jounal of RehabilitationMedicine，Jun.2006，Vol.21，No.6 574
·综述·
心脏不同病理状态中心肌细胞再生的研究进展
谢泽锋！
传统观念认为，成体心脏所有的心肌细胞均是终末分化细胞，无法再次进人细胞周期；面且，心肌缺乏能产生新的肌细胞的干细胞亚群。心肌细胞无法再生更新，因此心脏内环境始终处于相对静止的状态。由于一直持续这个观点，因此很大程度限制了心血管研究的发展。
近年来，心肌细胞死亡和再生作为新的理论日趋受到关注。越来感多的学者一致认为，心肌细胞的坏死和再生是心脏正常内环境的重要组成部分，在心胜发育到成体及心肌肥
大的过程中，
新的肌细胞的再生作用超过了肌细胞的坏死，
促成了器官的正常发育。相反，在心脏病态条件下或正常老
化时，这个年室肌细胞
细胞环死比细胞形成更活肤，这时心
德鼓打费，
森少
了慢性心力衰性损伤中
心脏的改型此，心肌细
心肌代保性肥大量著
已经比技明
东再生
E调亡
二，环死起看主
展就出现和非缺血
负荷和损伤对肌肥大。在作用。这种
新观点无疑是为心血管领域的研究注人了新的血液，从面使得缺血性和非缺血性心脏疾病的治疗获得了迅速发展。在此理论基础上，通过干细胞重建死亡心肌细胞也成为心肌治疗与康复中最具前景的治疗手段。鉴此，本文就有关心肌细胞
再生，及其在心血管领域中的进展做一综述。缺血性心脏病中心肌细胞的死亡和生长
心肌细胞死亡的机制 1.1
一直以来，心胜被认为是一个终末分化器官，无法进行再生更新，这一观点否认了正常和病态心脏中有意义的细胞循环。随着分子探针技术的广泛应用，现今已经明确，心肌细胞死亡不管在人类或者实验动物模型上都是可以计量的-2。
研究证明，细胞死亡有如下三种机制用；凋亡、坏死，或者两者共存。细胞凋亡或坏死均可对心胜产生不同的影响。心肌细胞坏死常导致炎症反应，血管增殖，巨细胞浸润，成纤维细胞激活，进而导致疤痕形成。然而，细胞凋亡发生后，在修复过程中并没有胶原积累，凋亡小体也被临近细胞移开，因此不会引起明显的组织形态学改变。但是，细胞凋亡能诱发急性心室壁重建以及导致心肌张力降低。早期研究认为坏死是心肌梗死后的唯一机制。实际上，大量资料显示，凋亡的发生常先于坏死并是心肌细胞死亡的主要形式。缺血事件发生的短时间内，缺血区域中凋亡影响了80%的肌细胞，面坏死只占20%。随着时间推移，上述两种细胞死亡的形式互相交
错，修复过程被激活，心肌疤痕形成。 1.2心肌细胞死亡中相关的基因表达
事实上，以上心肌细胞死亡的过程受到一系列相关基因的严格调控。体外实验证明.p53和p53依赖基因与细胞死亡的启动密切相关。急性应激状态下，由舒张期功能障碍引起
肖大伟12
的肌细胞延伸促进了血管紧张索Ⅱ的释放并且激活了其 AT1(血管紧张索1型)受体围。受体被激活后进而促进p38-MAPK(丝裂原活化蛋白激静)的磷酸化，从面使p53基因C 末端ser390基团磷酸化,基因被激活。由于p53DNA结合位点位于血管紧张索原和ATI受体的启动子上游,p53与位点结合后，促进了RAS系统(肾素-血管紧张素)和血管紧张素II的形成。而且，p53可以使Bcl-2下调和Bax上调=-],最终导致Bcl-2/Bax蛋白比例的减少，使心肌细胞对血管紧张素Ⅱ传导的死亡信号的易感性增加。同时，高能磷酸键的缺失也抑制了ATP酶，加重细脑中电解质的不平衡，酸中毒出现共同促进心肌细胞的死亡。这不仅仅局限在缺血性心脏病,在非缺血性心脏病中p53和p53相关调节基因也扮演着重要的角色。
另外,AT1在心肌中可以介导形成二酰甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)，从而促进心肌细胞死亡途径的激活。一方面， IP3可动员细胞内储存的Ca*。同时,DAC又是蛋白激酶C(PKC)的生理活化因子，PKC被转运到胞浆，L型钙离子通道发生磷酸化，游离Ca"浓度增加，进面Ca"依赖的胰脱氧核糖核酸酶I(DNaseI）活化图,DNA损伤。
细胞死亡事件的激活在氧化应激和DNA损伤时表现活联。研究发现，由于缺血区域缺乏收缩性，导致剩余的健康心肌负荷加重，引起双链和单链DNA断裂，随后出现不可逆的损伤和凋亡。这种细胞死亡形式使室壁细胞重新排列，心肌细胞通过室壁内面对面的滑脱，结果室壁变薄而容量增加网,从而促进心避的解剖变形。疾病的最终演变结果，凋亡和坏死促进了细胞的死亡。
心肌细胞再生的相关研究 1.3
20世纪60年代，Linzbachl网首先发现左室肥大心胜中的心肌细胞数量增加。随后，Rumyantsevl报道：部分成体心室肌细胞能够克服由损伤导致的DNA合成障碍并且通过细胞周期的各个阶段。由于各种细胞学和生化指标如PCNA、Ki67 和BrdU标记的应用，使得心肌细胞的复制频率已经可以被定量。
其中,Ki67是整个细胞周期中细胞增殖的特异性标记物，其阳性即能较好提示细胞处于分裂期。而且，用Ki67作为细胞增殖的标记克服了胸苷、BrdU、PCNA标记的缺陷叫。 Ki67是核仁外致密纤维间的成分，在结构上，Ki67分子量为 395kDa，含有部分转录因子的功能区域"。Ki67与抑瘤基因 p53结合位点相似，可以与之竞争性结合DNA的腺苷及胸苷汕头大学医学院第附属医院胸心外科，广东油头，515041
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通讯作者：肖大伟（汕头大学医学院第一附属医院胸心外科，
515041)
作者简介；谢泽锋，男，硕士收稿日期：20050826