第12卷第3期 2012年6月
过程工程学报
The Chinese Jourmal of Process Engineering
以壳聚糖为基质的智能电荷翻转体系用于紫杉醇的高效输送
马宇峰12，吕丕平，岳占国，魏炜"，马光辉，余蓉(1.四川大学华西药学院靶向药物及释药系统教育部重点实验室，四川成部610041：
2.中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室，北京100190)
Vol.12 No.3 June 2012
摘要：通过在骏甲基壳聚糖纳米球(CNP)表面修饰三(2-氨基乙)胺(TAEA)及2,3-二甲基马来酸酐(DMMA)，得到针对肿瘤微酸坏境响应的智能电荷翻转体系(CNP:TAEA:DMMA纳米球)，并用于难溶性抗种瘤药物紫杉醇(PTX)的高效输送.结果表明.所制纳米球在正常体液(pH7.4)条件下能保留其负电性(-11mV)，从而减少被巨噬细胞J774A.1摄取：每在肿瘤部位的微股环境（pH6.8)下，其表面负电性(-34.8mV)可述速转化为正电性(+5mV)，促进被肿瘤细胞LLC摄取，提高肿瘤细胞内的药物浓度。与市售注射剂相比，纳米球展现出良好的生物相容性，对肿瘤细胞杀伤效果也明显
提高，其率抑制浓度从11.3降低至4.09μg/mL，实现了PTX的高效输送关键词：电荷翻转：紫杉醇：药物载体：壳聚糖纳米球
中图分类号：R994.2*7 1前言
文献标识码：A
文章编号：1009-606X(2012)03-0460-06
导致药物传输效率低2，严重限制了纳米颗粒作为药物载体的应用，因此，将正电性和负电性的优势结合，有
紫杉醇(Paclitaxel，PTX)通过抑制微管解聚阻止细胞增生，是最具疗效的广谱抗肿瘤药物之-，但由于其水溶性差，临床上多以聚氧乙烯麓麻油和无水乙醇混合物为溶媒溶解后作为注射剂(Taxol)使用.这种给药方式药物会分布于患者全身，引起毒副作川，同时有机溶剂也会导致严重的过敏反应和心脏毒性口，实现紫杉醇的安全、高效定点输送一直以来倍受关注
纳米颗粒基丁其独特的理化性能，在药物输送[3.4] 领域具有很大的应用前景，如纳米颗粒可利用其小粒径效应(Enhanccd Permeability and Relention Effect, EPR, 滞留和使肿瘤通透性增强的效应)高集于肿瘤部位15) 然而，外源药米题粒在血液的循环时间极短，使药物的疗效大打折扣6，另外，肿瘤细胞对纳米颗粒的摄取量低也是影响药效的主因，为了克服以上困难，对纳米赖粒生物学效应进行了深入探索，研究发现，纳采颗粒本身的物理性质对发挥其最优效果至关重要.本实验室已在前期工作(4.9中深入探讨了颗粒表面电荷对其生物学效应的影响，其中，正电性的纳米颗粒极易被肿瘤细胞摄取，且摄取量较高，因此在抗肿瘤药物传输领域展现出独特的优势，然而，正电性纳米颗粒在体内率衰期非常短，极易被内皮网状系统(Reticuloendothelial System，RES)清除，大大降低了药物的治疗效果[]虽然负电性的纳米颗粒可延长其在血液中的循环时间，但由于其表面本身的负电性，不易被肿瘤细胞摄取，势必
望构建出理想的药物传输体系
本研究利用肿瘤组织的特异环境，构建一种智能电荷翻转体系(纳米球)，使其在体内循环时带负电，避免被RES相关绳胞识别与春增，实现延长血波循环时面的口的：一且到达肿痛部位，在特定的般酸性环境(pH=6.8)下[13]，纳米球可借助电萄翻转变成正电性，从面更易被肿瘤细胞摄取，实现约物的高效传输。以此纳米球为载体，进行难济性抗肿瘤药物PTX的装载，制备能长时间循环的智能药物传输体系，实现PTX的高效靶向传输，并降低毒鼠，作用，
2实验 2.1原料与试剂
壳聚糖(Chitosan，分子量50000，浙江金壳生物化学有限公司)，PO-500(Hexaglycerinpentaester，日本版本药品工业株式会社)，PTX及其注射制剂(Taxo~)分别购于北京诺瑞医药技术有限公司和北京双鹭药业股份有限公司，N-乙基-N-(3.二甲氨基丙基)碳二亚胺[N-Ethyl-N-(3-Dimethylaminopropyl) Carbodimide, EDC], 三(2-氨基乙基)胺[Tris(2-Aminoethyl)Amine,TAEA]和 2,3-二甲基马来酸研(2,3-DimethylmaleicAnhydride DMMA)、聚氧乙烯葩麻油(CremophorEL)购于西格玛奥德里奇（上海)贸易有限公司水相乳化剂脱水山梨醇单硬脂酸酯聚氧乙烯(Tween-60，食品级，H本和光纯药
收稿日期：201204-27，修回日期：201205-04
基金项目：国家自熟科学基金资助项目(编号：50703043)；国家重点基础确究发展规划(973)基金资助项目(编号：2009CB930300)
作者简介：马字峰(1987)，男，湖南省邵阳市人，项士研究生，微生物与生化药学专业；通讯联系人，余募，Tel:028-85503012,E-mail:yurong@scu.edu.cn：
, Tel: (110-82544937, F-mail: weiwei(@home.ipe.ac.cn 方方数据