2017.08
生物制药与研究
头座聘丙匹酯合成研究
*曹德裕
（海南海灵化学制药有限公司海南
570311)
摘要：本文主要对头跑唑所丙匹酯含成的路线进行了研完，分析其具体的实验过程，从而指导实际生产关键词：头孢唑防丙匹酯；合成研究
中图分类号：R
文献标识码：A
当代化工研究 Chenmdoat Iafrmea
StudyontheSynthesisofCephalosporinPropylAlcohol
Cao Deyu
(Hainan Oceanwell ChemicalPharmaceutical CO.,LTD,Hainan,570311)
121
Abstracf:This paper studied the route of rhe sywthesis of propy alcoho, and analyzed the specific experimenfal process, so as to garide the actwaf prodhrction.
Key words: cephalosporin propyl alcohol; Synrhesis study
1.引言
头孢唑胶的前体药物是头孢唑丙匹酯。因为头孢隆
肪丙匹酯的酯水分配系数较为均衡，所以与同类药相比在人体当中的生物利用度更出色。它不但抗菌活性很好，同时甜度也较高，通常为需糖的300至500借，对于儿董服用特别合适，所有有著很高的研究与开发意义。
根据我们国家情况，参考目前国际上研究状况，这个研究主要任务就是让工艺路线成本更低、更加节能、高效，更加便于工业化。使得有些容易伤害人体的促进剂，可以被替换成新合成的二乙基磷酰活性酯以及其他像邻苯二甲酰磷酰亚胺等活性酯。对新型的酰腹缩合剂进行研究，也可以对新的磷脂活性体进行合成，从而能够提高缩合的效率，可以避免固为促进剂DM合成清性脂所带来的残留间题，让成本得到降低，也让头孢唑肪丙匹酯生产工艺得到优化，
这项研究开始原料为氨喹肪酸，经由酰胺酯化、缩合。酯化、C-7位侧链部位缩合、脱保护五步就能产生目标化合物，
新的合成路线在头孢唑内匹酯合成路线的上被设计出来。 2.头跑唑肪丙匹酯合成路线的选择
(1)头孢唑聘丙匹酯的逆合成分析
我们根据该化合物的结构可以把它分为三个部分：C-7 位酰胺化部分、头孢唑酸母核部分及C-4位羧基酯化部分。从这方面出发，头孢唑酸C-7位酰胺及其C-4位酯化的缩合就成为了头孢唑腰丙匹酯
(2)头孢唑聘丙匹合成路线的选择
当前很少有对头孢唑肟丙匹酯的合成工艺进行研究，按照有关报道，其合成大概有两种路线：①用头孢唑酸或钠盐当做原料，先缩合报丁氧羡基保护的丙氨酸和C-7位侧链氨基，再酯化C-4位的羧基，然后采取脱保护的方式，得到头孢唑丙匹酯。②采用头孢唑腰酸或钠盐当做原料，使得 C-4位酯化和C-7位侧链丙氨酸化：此外因为有若不一样的初始原料以及有另外的合成方式，可是最后还是不外乎以上两种方式。在多步合成方式中，头孢母核7-ANCA及氨睡酸的羧基的c-7位氢基的缩合形成头跑唑酸的反应至为核心，因为氨噻酸的羧基有着较低的活性，和头孢母核7-ANCA的氨基无法直接反应，所以通常是和促进剂DM进行反应，变成
方方数据
我们通常进讲的AE活性脂，这个有者较高的活性，和7-ANCA在通常温度下就能有孢唑肪酸缩合而成，2-殖基苯并睡唑也会一起放出。根据最新的研究，在人体当中促进剂D残留药物会有一定影响。有累积的效应，所以美国FDA对于这方面的
含量规定非常严格。 3.工艺筛选过程分析
(1)实验仪器
实验中主要使用到的仪器设备如下：循环水真空泵、旋转蒸发仪、电热套电热鼓风干燥箱、数控超声波清洗器、电子天平、电热鼓风十燥箱、型旋片式真空泵、98-1型磁力投拌器、真空干燥箱、数字微熔点测定仪、高效液丰色谱仪等。
(2)实验过程
①合成氨睡胶酸活性酯
00H
+
将1.0克氢噻肪酸放入DMF，接着将0.7gN-羟募琥珀酰亚胺(H0Su)溶于上述液体，上述物质溶解后，加入12mmo1二甲氨基丙基-3-乙基碳-亚胺盐酸盐(EDC·HCI)，在室温下进行 12-18h的搅拌。在以上物质化学反应结束后，去除其中的不溶物，然后如水，三次用乙酸乙酯萃取，两次用蒸水洗乙酸乙酯层，一次用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥，最后将杂质过滤出去，去除乙酸乙酯，得到白色的固体。由此可以得知，选取溶剂为DMF溶剂，缩合剂为EDC·HCI，产生反应的要求为室温条件下即可。
②合成头孢唑肪酸
将0.65g的7-ANCA溶于二氯甲烷，将0.85m1的三乙胺滴滴加进去，溶于其中后室温下搅拌半小时，把4.6mmo1的活性酯溶于氯甲烷后，滴入上述溶液，在5℃温度下反应，采用TLC监测。两小时后，析出的自白色结晶即为所需物。反应结束后将沉淀的废渣去除，用燕增水稀释液体，分离水相，再用蒸馏水萃取三次，合并水相，用氯甲烷反萃取。采