ICS 11.020
CCS C 05
团
体 标 准
T/CACM 1606—2024
中药制药过程分析技术指南
Technical guidelines for pharmaceutical process analytical technology of Chinese
medicine
2024 - 06 - 11 发布
2024 - 06 - 11 实施
中 华 中 医 药 学 会 发 布
T/CACM 1606—2024
目 次
前言 ................................................................................ II
引言 ............................................................................... III
1 范围 .............................................................................. 1
2 规范性引用文件 .................................................................... 1
3 术语和定义 ........................................................................ 1
4 中成药关键质量属性的确定 .......................................................... 3
5 物料属性分析 ...................................................................... 3
6 制药工艺分析 ...................................................................... 3
6.1 工艺总体分析 .................................................................. 3
6.2 参数总体分析 .................................................................. 4
6.3 关键参数及其操作范围的确定 .................................................... 7
6.4 设计空间 ...................................................................... 7
7 制药过程检测 ...................................................................... 7
7.1 过程检测技术选择 .............................................................. 7
7.2 过程检测系统构成 .............................................................. 8
7.3 过程检测技术应用 .............................................................. 8
8 制药过程建模 ...................................................................... 9
8.1 过程建模方法 .................................................................. 9
8.2 模型建立步骤 ................................................................. 10
8.3 常用制药过程模型 ............................................................. 10
9 持续改进 ......................................................................... 11
附录 A（资料性） 关键参数辨识 ........................................................ 12
附录 B（资料性） 工艺设计空间建立 .................................................... 14
附录 C（资料性） 过程建模 ............................................................ 23
参考文献 ............................................................................ 25
I
T/CACM 1606—2024
前 言
本文件按照 GB/T 1.1—2020 《标准化工作导则 第 1 部分：标准化文件的结构和起草规则》的规
定起草。
请注意本文件中的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。
本文件由天士力医药集团股份有限公司、浙江大学提出。
本文件由中华中医药学会归口。
本文件起草单位：天士力医药集团股份有限公司、浙江大学、天津中医药大学、天津天士力之骄
药业有限公司、上海医药集团股份有限公司、山东步长制药股份有限公司、现代中药创制全国重点实
验室、现代中医药海河实验室、中药先进制造技术国家地方联合工程实验室。
本文件主要起草人：熊皓舒、程翼宇、瞿海斌、范骁辉、闫凯境。
本文件参与起草人：章顺楠、龚行楚、李正、李文龙、张嫱、王鐾璇、张磊、刘雳、孙巍、王明
耿。
II
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引 言
中医药产业的高质量发展，以质量稳定可控的药品供应为保障，迫切需要以过程分析技术为典型
代表的先进制药技术作为支撑。在传统的研发与制造模式下，中药制药过程分析领域存在的不足主要
包括：中药组分复杂，生产过程发生复杂的物理化学变化，量值传递规律认识模糊；工艺分析不足，
未能充分辨识出关键的物料参数、工艺参数、环境参数等；工艺过程数据具有海量、高维、非线性、
交互作用等特点，需要运用建模技术来建立物料参数、工艺参数等与终产品质量属性的数学模型。这
些问题导致制药企业的过程控制策略仍以固化物料参数和工艺参数为主，缺乏有效的工艺调控手段，
终产品质量依赖于检验，不能有效提升产品质量的批次一致性。
中药制药过程分析技术，是中药先进制药关键技术之一，其目的就在于突破中药制药过程参数辨
识与建模瓶颈问题。在药品研发与制造的全生命周期中，持续地应用中药制药过程分析技术，有利于
提高工艺性能、提高生产效率、提升产品质量、降低物耗能耗，并为智能制造、连续制造等先进制药
方法提供过程控制和实时放行工具。为了推广中药制药过程分析技术应用到中药制造企业，提升中药
制药过程认知与建模水平，特制订本文件。
为便于本文件的理解和使用，文件中编制了资料性附录A《关键参数辨识》、附录B《工艺设计空
间建立》和附录C《过程建模》。
III
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中药制药过程分析技术指南
1 范围
本文件界定了中药制药过程分析技术相关术语和定义，提供了构建中药制药过程分析体系的实施
的指导意见。
本文件适用于中成药生产企业建立研发品种或已上市品种的过程分析技术体系。相关制药、食品、
保健品企业可参考使用本文件。
2 规范性引用文件
下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文
件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适
用于本文件。
已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）[国家药品监督管理局药品审评中心(2021 年第 26
号)]
3 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
3.1
过程分析技术 process analytical technology
以保障终产品质量为主要目标，结合物料属性表征、数据分析、数学建模等技术，辨识物料属性、
工艺参数以及产品质量属性之间的定量关系，提升对于产品质量形成、传递、变化规律的认知，并对
制药过程的质量属性与过程性能实施分析与建模的一套技术体系。
注：过程分析技术中的“分析”概念，是指对制药过程实施分析的一套系统方法学与思路，包括物料属性分析、
工艺分析、风险分析、统计分析、大数据分析等各方面。
3.2
关键质量属性 critical quality attribute
对药品质量会产生较大影响的质量属性，或是法规或强制性标准严格限定的指标。关键质量属性
可以是物理的、化学的、生物学的特性或特征，它们应当控制在适当的限度、幅度或范围内以保证获
得期望的药品质量。
3.3
关键参数 critical parameter
1
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改变后能显著影响药品关键质量属性的参数，可以是物料参数、工艺参数、环境参数或设备参数
等。
3.4
物料属性 material attribute
药材、饮片、辅料、中间体、溶剂和成品等物料的物理性质、化学性质或生物学性质。
3.5
过程认知 process cognition
辨识制药过程的变异来源，认识药材、辅料及溶剂等物料属性与产品质量属性之间的关联关系，
认识各工艺输入物料属性、过程参数与输出物料属性之间的关联关系。
3.6
过程特征 process signature
能够反映过程状态、或者与质量属性相关的制药过程参数，通常是对多个过程数据通过数学计算
得到的多元统计量。
3.7
过程建模 process modeling
分析物料参数、工艺参数、环境参数、设备参数等与产品（或中间体）质量属性之间的数学关系，
构建预测工艺过程特征以及质量属性的数学模型。过程模型主要包括反馈控制模型、前馈控制模型、
终点控制模型、实时放行模型 4 类。
3.8
机理模型 mechanism model
针对制药过程的物理和化学变化，依据物料平衡、热量平衡、动力学、热力学等理论，概括系统
内部变化规律的数学方程，该方程能够表征出系统动态变化和输入输出关系。
3.9
系统辨识 system identification
通过对所研究过程输入输出关系的观测，来确定描述系统行为的数学模型，使之与被测系统等价。
系统辨识的主要步骤包括明确辨识目的、获取先验知识、实验设计、确定模型类别、参数估计、模型
验证。
3.10
指纹图谱 fingerprint spectra
药材、饮片、中间体或成品经适当处理后，采用一定分析方法得到的能够体现物料整体特性并用
于考察一致性、均匀性与稳定性的图谱。
2
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3.11
特征图谱 characteristic spectra
药材、饮片、中间体或成品经适当处理后，采用一定分析方法得到的能够体现物料特征性并用于
专属性鉴别的图谱。
4 中成药关键质量属性的确定
中成药质量属性系指中成药物理、化学、生物等方面的特性，例如，中成药指标成分含量、指纹
图谱相似度、特征图谱中特征峰保留时间、生物活性等。其中可能对药品安全性和有效性产生较大影
响的质量属性应作为中成药关键质量属性；对法规或强制性标准严格限定的指标也可列为关键质量属
性。为确保药品的有效性、安全性和质量可控性，关键质量属性应控制在适当的范围内。在中药制药
过程分析中，主要关注的是受到原料质量波动和生产过程因素影响的关键质量属性。
识别中成药关键质量属性时，需要先开展中药物理特性研究、中药化学组成研究、药效物质研究
和毒害成分研究，明确物理特性、中药化学组成和含量、生物活性等特征，识别药效物质和毒害成分。
可对表征中药物理特性、化学组成、药效物质和毒害成分以及制剂性能的指标，运用风险评估方法进
行排序。对于已上市中成药，确定关键质量属性时必须结合临床用药经验。根据临床治疗的主要证候
和疾病类型，结合药理药效研究结果确定与药品有效性相关的关键质量属性，并结合已上市药品的质
量检验数据，确定关键质量属性的范围。根据常见不良反应类型，结合毒理研究结果确定与药品安全
性相关的关键质量属性，并根据临床不良反应监测数据，确定关键质量属性的限度。
5 物料属性分析
中药制药过程中涉及的物料包括药材、饮片、中间体、辅料、溶剂和包材等。物料属性体现物料
的物理、化学或生物学特性。物料参数是可检测到的、反映物料属性的指标。关键物料参数是指改变
后会显著影响药品质量的物料参数。
在制药过程中需要专门制定质量标准的物料称为关键物料。确定关键物料时需要考虑上游的控制
情况，如取样难度和检测工作量大小等。关键物料的质量标准中应包括关键物料参数及其控制范围。
根据生产数据和文献报道结果，采用风险管理等可行方法确定关键物料参数，推算确定关键物料
参数的控制范围，推算时建议采用合适的统计分析方法。也可以在小试、中试或生产装置上开展实验，
根据实验数据确定关键物料参数。研究时设置的关键物料参数范围应涵盖工业生产中该参数变化的范
围。采用代表性批次的药材、饮片、中间体、辅料和溶剂等物料，固定工艺参数、环境参数和公用工
程参数等制备中成药，测定各项物料参数，采用适当方法确定关键物料参数。以中成药关键质量属性、
下游中间体关键质量属性或其他制药过程评价指标为因变量，所测各项物料参数为自变量，建立数学
模型。根据因变量的目标范围，采用适当方法确定关键物料参数的控制范围。
6 制药工艺分析
6.1 工艺总体分析
3
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结合不同规模的实验或生产经验，以及相关文献报道结果，采用风险管理和量值传递研究等可行
方法，确定各生产工艺对中成药质量属性的影响大小。确定其中对中成药质量属性影响较大的生产工
艺为关键工艺。风险管理方法可根据实际情况选择，例如风险排序及过滤、失效模式及效应分析等。
对指标成分、大类成分或生物活性量值传递规律影响较大的工艺一般为关键工艺。中药生产中的提取、
醇沉、溶剂萃取、柱色谱等工艺一般为关键工艺。
6.2 参数总体分析
确定制药过程涉及的参数，包括：物料参数、工艺参数、环境参数、公用工程参数。建议采用鱼
刺图等工具确定所有参数，也可以采用经验数据等其他可行方法。表 1 中列出了若干中成药常见制药
过程涉及的参数。
表 1 若干中成药常见制药过程涉及的参数
工艺 物料参数 工艺参数 环境参数 公共工程参数
净制 药材含水量 药材粗糙度 药材质地 药材密度 清洗水压 清洗时间 进料速度 静压差 温度 相对湿度 水压 电压
切制 药材长度 药材粗细 药材硬度 药材韧性 进料速度 刀具距离、转速 静压差 温度 相对湿度 电压
粉碎 药材含水量 成分热敏性 药材吸湿性 药材硬度 药材韧性 粉碎时间 粉碎频率 过筛目数 静压差 温度 相对湿度 电压 冷却水温度
炮制 药材含水量 药材性状 成分热稳定性 水或辅料加入量 辅料加入时间 辅料加入方法 炮制时间 炮制温度 炮制压力 静压差 温度 相对湿度 电压
干燥 饮片含水量 饮片尺寸 干燥温度 干燥时间 干燥压力 静压差 温度 相对湿度 蒸汽压力 电压
水煎 饮片化学成分含量 饮片尺寸 饮片质地 成分热稳定性 成分挥发性 饮片吸水度 饮片用量 加水量 浸泡时间 煎煮时间 煎煮次数 过滤目数 煎煮温度 沸腾状态 搅拌速度 回流量 静压差 温度 相对湿度 电压 蒸汽压力 冷却水温度 冷却水流量
4
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表 1 若干中成药常见制药过程涉及的参数（续）
工艺 物料参数 工艺参数 环境参数 公共工程参数
醇提 饮片化学成分含量 乙醇浓度 饮片尺寸 饮片质地 成分热稳定性 成分挥发性 饮片吸水度 饮片用量 乙醇用量 浸泡时间 提取时间 提取次数 过滤目数 提取温度 搅拌速度 静压差 温度 相对湿度 电压 蒸汽压力 冷却水温度 冷却水流量
醇沉 浓缩液温度 浓缩液体积 浓缩液密度 浓缩液化学成分含量 浓缩液 pH 值 乙醇浓度 乙醇用量 加醇速度 搅拌速度 静置温度 静置时间 过滤目数 含醇量 静压差 温度 相对湿度 电压 冷却水温度 冷却水流量
浓缩 待浓缩液化学成分含量 固含量 待浓缩液黏度 含醇量 浓缩温度 浓缩时间 浓缩真空度 静压差 温度 相对湿度 电压 蒸汽压力
柱色谱 上样液化学成分含量 洗涤液组成 洗脱液组成 再生溶液组成 再生溶液 pH 值 柱填料组成，粒度 柱长径比 上样速度 上样体积 洗涤速度 洗涤体积 洗脱速度 洗脱体积 洗脱液收集起点和终点 再生体积 再生速度 静压差 温度 相对湿度 电压
配制 溶液性状 溶液 pH 值 药液温度 母液溶解性 投料比例、顺序 搅拌速度 送液速度 静压差 温度 相对湿度 光照 电压
灌封 总固体量 配液密度 配液黏度 灌封温度 灌封光照 灌装方式 静压差 温度 相对湿度 电压
减压干燥 物料密度 物料固含量 物料组成 物料延展性 进风温度 出风温度 干燥温度 真空度 物料堆积厚度 静压差 温度 相对湿度 电压 蒸汽压力
喷雾干燥 浓缩液密度 辅料种类和加入量 进风温度 出风温度 进料速度 真空度 雾化压力 喷嘴直径 静压差 温度 相对湿度 电压
5
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表 1 若干中成药常见制药过程涉及的参数（续）
工艺 物料参数 工艺参数 环境参数 公共工程参数
干法制粒 粉末含水量 粉末粒径分布 辅料种类和加入量 粉末休止角 粉末堆密度 粉末压缩度 粉末均匀性 粉末吸湿性 辊轮压力 辊轮转速 送料螺杆转速 进料速度 静压差 温度 相对湿度 电压
高速搅拌 制粒 粉末粒径分布 黏合剂温度 黏合剂密度 黏合剂黏度 辅料种类、加入量和堆密 度 辅料加入方式 浓缩液加入方式 搅拌转速 搅拌时间 剪切速度 剪切时间 辅料与粉末、浓缩液比例 浓缩液加入速度 浓缩液雾化压力 静压差 温度 相对湿度 电压 压缩空气压力 冷却水温度
一步制粒 粉体含水量 辅料种类和加入量 粉体休止角 粉体堆密度 粉体压缩度 浆料固含量 浆料比重 浆料粘度 浆底比 粉体粒度 粉体黏度 进风温度和湿度 出风温度和湿度 物料温度 物料水分 浆料温度 雾化压力 蠕动泵转速 风量 静压差 温度 相对湿度 电压 蒸汽压力 压缩空气压力
压片 颗粒休止角 颗粒堆密度 颗粒压缩度 颗粒含量均匀度 颗粒水分 粒径分布 辅料种类 颗粒吸湿性 颗粒粒度分布 颗粒硬度 充填深度 上、下冲压力 上、下冲位移 转盘转速 推片力 饲粉速度 预压力 主压力 填充量 静压差 温度 相对湿度 电压
包衣 片/丸芯水分 片/丸芯性状及尺寸 粒径 片/丸芯硬度 片/丸芯脆碎度 包衣液黏度 包衣液浓度 片/丸吸湿性 进风湿度 进风温度 进风量 排风量 出风湿度 包衣片床温度 喷液速率 静床深度 锅体转速 雾化压力 静压差 温度 相对湿度 电压 蒸汽压力 冷却水温度 冷却水流量 气压
6
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表 1 若干中成药常见制药过程涉及的参数（续）
工艺 物料参数 工艺参数 环境参数 公共工程参数
胶囊填充 颗粒粒径分布 颗粒水分 颗粒休止角 颗粒堆密度 颗粒压缩度 颗粒含量均匀度 颗粒吸湿性 转速 压力 填充量 填充方式 温度 相对湿度 电压 气压 真空度
6.3 关键参数及其操作范围的确定
关键参数系指改变后能显著影响药品关键质量属性的参数。可根据生产数据、临床数据和文献报
道结果，采用风险管理等可行方法直接确定关键参数，推算确定关键参数的操作范围，推算时应采用
合适的统计分析方法。风险管理方法可根据实际情况选择，包括风险排序及过滤、失效模式及效应分
析和故障树分析等。
可采用风险管理等可行方法，结合已有实验研究数据或相关文献资料，首先确定潜在关键参数；
然后在小试、中试或生产装置上开展实验，研究潜在关键参数对中成药关键质量属性或中间体关键质
量属性的影响，确定关键参数。研究时设置的参数范围应涵盖工业生产中该参数变化的范围。研究时
推荐采用适当试验设计方法（如确定性筛选设计、Plackett-Burman 设计、中心复合设计、Box-Behnken
设计等）开展研究。获得实验数据后采用适当方法建模。根据中成药关键质量属性或中间体关键质量
属性的目标范围，考虑放大效应，采用适当方法获得关键参数的操作范围。应对关键参数操作范围进
行验证。
6.4 设计空间
设计空间本质上是过程参数的优化范围，是物料参数、工艺参数、环境参数、设备参数和公用工
程参数等的多维组合。只要实际生产将参数控制在其中，就能提供足够的药品质量保障。实际运行的
参数在设计空间内变化不属于变更。设计空间可以采用列出区间，或者将参数组合列表等方式进行描
述。建议采用达标概率等指标说明设计空间对药品质量提供保障的程度。
7 制药过程检测
7.1 过程检测技术选择
根据工艺设备特点以及检测技术特点，可以采用以下 4 种方式进行检测方法设计：
a) 近线或旁线分析，将样品从生产线上取出，人工运送至现场检测仪器处；
b) 在线分析，通过旁路将样品引出后进行检测，样品也可返回生产线中；
c) 原位分析，将检测探头安装在生产线上，样品不离开生产线；
d) 非接触式分析，检测探头与样品不直接接触，样品不离开生产线。
温度、压力、流量、pH 值、密度、糖度、电导等理化指标，可采用传感器技术进行检测。化学成
分含量、总固体物质含量、水分含量等化学属性，以及密度、粒度等物理属性，可采用光谱、成像技
术等进行检测。鼓励企业采用各种新兴检测技术。对于无法直接检测的指标，可考虑采用与质量属性
7
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相关联的过程特征参数来进行间接测量。表 2 中列出了中药制药常见过程检测技术。
表 2 中药制药常见过程检测技术
过程检测技术 主要检测指标 主要检测方式
传感器技术 温度、压力、流量、pH 值、密度、糖度、电导等物理属 性； 化学属性 原位分析、 非接触式分析
色谱分析技术 化学成分含量等化学属性 近线分析、 在线分析
光谱分析技术 化学成分含量、总固体物质含量、水含量等化学属性； 密度、粒度等物理属性； 微生物数量等生物属性； 过程特征 近线分析、 在线分析、 原位分析、 非接触式分析
光谱成像技术 化学成分分布等化学属性 近线分析、 非接触式分析
质谱分析技术 化学成分含量等化学属性 近线分析、 在线分析
激光检测技术 粒度、粒形、数量等物理属性 原位分析
机器视觉技术 粒度、粒形、数量、运动速度等物理属性 原位分析、 非接触式分析
7.2 过程检测系统构成
过程检测系统由硬件、软件和分析模型 3 个部分构成。硬件包括取样装置、预处理装置、检测仪
器、数据通信模块。取样时应充分考虑样品对过程物料的代表性。根据检测技术对液态、半固态样品
状态的要求，预处理装置通常需要具备控温、控压、控流速、脱除气泡或水分、滤除固体颗粒等功能。
软件包括仪器控制、测量程序、化学计量学和数据通信模块。仪器控制模块建议具备对仪器状态的实
时自诊断功能，以保障仪器在制药过程中的连续使用。
建立分析模型的步骤包括检测信号预处理、校正集和验证集划分、定性或定量分析模型建立等，
建议采用主成分分析、偏最小二乘、聚类分析、判别分析等化学计量学方法来建立分析模型。随着检
测技术的发展和普遍应用，过程测量数据的维数和复杂性逐渐增加，鼓励企业采用人工神经网络、随
机森林等机器学习算法来解决非线性、大样本量数据建模问题。
7.3 过程检测技术应用
建议将过程检测技术应用于生产关键环节，包括原料、工艺过程、中间体、终产品及上市后质量
追踪等各个环节。表 3 中列出了中药制药过程检测技术的常见应用场景。
表 3 中药制药过程检测技术常见应用场景
中药制药物料或工 艺环节 检测指标 常用检测技术
药材/饮片 成分含量、指纹/特征图谱、性状、含水 量、浸出物含量 近红外光谱技术、色谱分析技术、质谱技术、成像 技术
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表 3 中药制药过程检测技术常见应用场景（续）
中药制药物料或工 艺环节 检测指标 常用检测技术
提取 pH 值、成分含量、固含量、温度 近红外光谱技术、传感器技术
浓缩 成分含量、含水量、固含量、密度、温度 近红外光谱技术、传感器技术
醇沉 成分含量、乙醇含量、固含量、浊度、沉 降颗粒形状及尺寸、温度 近红外光谱技术、机器视觉技术、传感器技术
柱色谱、萃取等纯 化工艺 成分含量、固含量、溶剂比例 近红外光谱技术、紫外光谱技术
提取中间体 成分含量、固含量、含水量 近红外光谱技术、色谱分析技术、质谱技术
制剂混合工艺 含量均匀度、含水量 近红外光谱技术
颗粒剂制剂工艺 颗粒形状、平均粒径、粒径均匀度、堆密 度、含水量、装量、内外包装情况 微波技术、聚焦光束反射测量技术、空间滤波速度 测量技术、机器视觉技术、中红外/近红外光谱技 术、传感器技术
片剂制剂工艺 片重、含量均匀度、硬度、含水量、崩解 时限、厚度、内外包装情况 近红外光谱技术、红外及近红外光谱成像技术、机 器视觉技术、传感器技术
丸剂制剂工艺 丸形、丸径、丸重、丸径均匀度、含水量、 内外包装情况 机器视觉技术、近红外光谱技术、传感器技术
滴丸剂制剂工艺 丸形、丸径、丸重、丸径均匀度、含水量、 内外包装情况 机器视觉技术、近红外光谱技术、传感器技术
注射液制剂工艺 装量、固含量、含水量、内外包装情况、 瓶密封性、可见异物、不溶性微粒 近红外光谱技术、机器视觉技术、传感器技术
口服液制剂工艺 装量、固含量、含水量、内外包装情况 近红外光谱技术、机器视觉技术、传感器技术
胶囊剂制剂工艺 装量、平均粒径、粒径均匀度、堆密度、 水分含量、内外包装情况 微波技术、聚焦光束反射测量技术、空间滤波速度 测量技术、机器视觉技术、中红外/近红外光谱技 术、传感器技术
8 制药过程建模
8.1 过程建模方法
过程建模可以采用机理建模和系统辨识两种建模方法。采用机理建模方法，运用数学工具对系统
进行描述，精确反映系统内部运行机制、输入输出关系，持续准确地跟踪系统动态行为。当无法针对
中药整体化学组成建立精确的机理模型时，可考虑针对主要化学成分，通过在研究实验室精确控制温
度、pH、压力等关键过程参数，得到理想条件下的机理模型，作为统计模型的基础。
采用系统辨识方法，在相关知识的基础之上，选择统计模型的结构和具体表达形式，收集实验或
生产数据，基于数据和最优化方法来估计参数。当数据具有线性特征时，推荐采用主成分分析、多元
线性回归、偏最小二乘回归、多变量统计过程控制算法；当数据具有非线性特征时，推荐采用人工神
经网络、随机森林等机器学习算法。
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在能够检测过程物料关键质量属性的情况下，可以建立输入物料参数、过程参数与关键质量属性
之间的定量模型，监控过程性能，预测终产品或中间体的关键质量属性，开发过程参数调节方法。在
无法检测过程物料关键质量属性的情况之下，可以针对过程特征建立统计模型，根据过程认知，辨识
出影响产品质量的设备、操作、环境、公用介质等各参数，采用多变量统计过程控制算法计算过程特
征如主成分得分、Hotelling T
2、DModX 等统计量，表征过程运行状态、实时诊断故障并予以调整。
8.2 模型建立步骤
8.2.1 数据收集
收集历史批次数据。对于出现缺失的数据，采用拟合、插值、中位值及均值等适当方法补足缺失
值。
8.2.2 数据预处理
对于过程检测系统及生产设备数据采集频率的差异，需进行同步化处理，如动态时间规整。对于
变量量纲差异，需进行规格化处理，常用方法包括中心化、标准化、归一化等。对于异常点，应该明
确导致异常点的原因如取样、检验或者数据存储过程中的人为或仪器错误，并在建模前调整或剔除。
8.2.3 模型建立
用于建立模型的训练集批次，应涵盖实际生产批次数据的变化范围，且变化范围宽于测试集批次。
根据数据特征和应用目的，选择适当的建模方法。需要分析生产过程中的物料、工艺、环境等参数对
药品关键质量属性的影响，推荐采用风险分析、统计检验、相关分析方法进行变量选择或加权处理。
推荐采用试验设计方法对原辅料属性以及过程参数的研究范围进行确定。
8.2.4 模型验证
用于验证模型的测试集批次，应涵盖实际生产批次数据的变化范围。需要考察的模型性能参数包
括但不限于准确性、稳健性、适用性。模型准确性，可以依据模型预测值与实测值之间的偏差来评价；
模型稳健性，可以依据模型在生产过程出现扰动时的准确性来评价；模型适用性，可以依据模型对测
试集的预测性能来确定，应选择工艺参数平均水平以及接近控制上限、控制下限的多个批次作为测试
集，来评价模型适用性。
8.2.5 模型维护
需定期对模型性能进行检查。当出现原辅料来源改变如中药材产地变更、环境异常波动、生产设
备改造维修、生产操作人员更换等显著变化时，需要对模型性能进行再验证，当模型性能不符合应用
要求时，应对模型进行维护或建立新模型。随着过程认知的深入，辨识得到对产品质量有影响的新过
程变量，应添加到模型中。模型更新按照步骤“8.2.1～8.2.4”进行。
8.3 常用制药过程模型
8.3.1 反馈控制模型
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当过程关键质量属性可检测时，采用输入物料参数、过程参数与关键质量属性之间的模型进行反
馈控制，计算关键质量属性预测值与目标值的偏差，当偏差超出可接受范围时，采用模型计算过程参
数的设定值，对过程参数进行实时调整。
当过程关键质量属性不可检测时，对于影响关键质量属性的物料参数、工艺参数、环境参数和公
用工程参数，可采用单变量监控，也可采用过程特征统计模型进行多变量监控，实时诊断故障并予以
及时调整。
8.3.2 前馈控制模型
在终产品关键质量属性或中间体关键质量属性的目标范围内，采用输入物料参数、过程参数与关
键质量属性之间的模型进行前馈控制。对于关键质量属性的目标值和其他控制要求，根据输入物料参
数的实际值，采用模型计算过程参数的设定值。
8.3.3 终点控制模型
当过程关键质量属性的测量值达到目标值时，或者制药过程参数达到规定值（常见的如干燥时间
等）时，停止单元工艺的生产过程。建议采用适当统计方法（如移动标准偏差法）对测量值与目标值
的符合性进行计算和评价。
8.3.4 实时放行模型
对影响中间体或终产品质量的物料属性以及过程参数进行连续测量、实时监测及控制，保证中间
体或终产品质量属性符合目标要求，并替代中间体或终产品取样检验项目。
9 持续改进
当获得较多临床数据时，应结合药品质检数据、临床效果和其他市场反馈信息等进行回顾分析，
根据分析结果调整中成药关键质量属性及其控制要求，进一步应重新分析确定关键工艺及关键参数。
当获得更多小试或中试装置上的实验数据时，建议采用适当数学方法将其与工业数据结合起来优
化数学模型，计算更新关键参数及其控制范围。
在商业化生产阶段，当持续性地获得更多生产批次数据，应定期对模型进行维护，可以提升过程
模型的准确性及稳健性，并增加过程模型的适用范围。可采用统计过程控制以及多变量统计过程控制
技术，实施过程能力分析，评价过程性能，监控质量波动是否在可接受范围内、是否具有异常变化趋
势，识别对过程物料及产品质量有影响的潜在变量。应采用相关分析、回归分析及多变量分析方法，
分析潜在变量与关键质量属性之间的关联关系，如果潜在变量对关键质量属性有显著影响，应将其纳
入到过程模型之中，以实现模型性能的改进。持续改进过程中涉及到的药学变更应符合《已上市中药
药学变更研究技术指导原则（试行）》中的规定。
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A A T/CACM 1606—2024
附 录 A
（资料性）
关键参数辨识
常用的关键参数辨识方法包括：多元线性回归法、标准偏回归系数法、逐步回归法、加权决定系
数法、敏感性分析法、失效模式和影响分析法等。其中多元线性回归法需要建立工艺参数和工艺评价
指标间的多项式模型，比较模型中各项系数的统计检验 P 值和预设阈值的相对大小确定关键参数。标
准偏回归系数法需计算各参数对应各工艺评价指标的标准偏回归系数绝对值并求和，和值较大的参数
更可能是关键参数。逐步回归法通过设定移入和移出项的阈值，在建立多元线性模型时直接将关键参
数对应的项保留于模型中。本例将以党参提取工艺为例展示失效模式和影响分析法。
参芪扶正注射液以党参和黄芪为原料生产。其中，党参提取以水为溶剂，煎煮三次。本例以参芪
扶正注射液中党参提取过程为例，说明风险分析在辨识关键参数中的应用。
图 A.1 列出了党参提取过程的参数，主要包括环境、药材、设备和提取条件。
图 A.1 党参提取过程的参数鱼刺图
采用失效模式与影响分析对党参提取过程各个参数的影响进行风险分析。通过严重程度（S）、发
生概率（O）和检测难易程度（D）对过程参数的风险进行量化，如表 A.1。风险系数（RPN）由公式（A.1）
计算得到，其值越大表明过程参数越重要。
R P N =（S）×（O）×（D）……………………………………………………………(A.1)
式中：
S——严重程度；
O——发生概率；
D——检测难易程度。
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T/CACM 1606—2024
表 A.1 严重程度、发生概率和检测难易程度等级定义
项目及等级 定义
严重程度
3 参数小范围的波动对产品质量产生显著影响
2 参数只有在较宽范围波动才会对产品质量有显著影响
1 参数的波动对产品质量影响小或不影响
发生概率
3 故障发生概率高
2 故障发生概率中
1 故障发生概率低
检测难易程度
1 故障被检测概率高
2 故障被检测概率中
3 故障被检测概率低
各个因素的风险分析结果如表 A.2 所示。将 RPN 值不小于 8 的因素作为关键参数。所以，确定党
参提取工艺过程中提取时间、提取温度和加水倍量为关键参数。
表 A.2 FMEA 分析党参提取过程参数
因素 参数 严重程度 发生概率 检测难易程度 风险系数
环境 温度 1 2 1 2
压力 1 1 1 1
湿度 1 2 1 2
药材 有效成分 3 2 1 6
水含量 1 2 2 4
颗粒形状及大小 2 2 1 4
设备 混合方式 2 1 2 4
加热性能 2 1 2 4
提取 时间 3 3 2 18
温度 3 3 2 18
加水倍量 2 2 2 8
药材用量 3 1 1 3
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T/CACM 1606—2024
附 录 B
（资料性）
工艺设计空间建立
B.1 概述.
ICH Q8 文件中提到的设计空间（Design Space）本质上是经过优化的制药过程参数范围，在该范
围内运行工艺能提供足够的药品质量保障，所以在该范围内变化参数并不属于变更。中药生产工艺设
计空间构建时往往需要同时考虑多个工艺评价指标，如工艺产物的理化指标、生物活性以及工艺效率
等。为了能同时满足这些评价指标的目标范围，ICH Q8(R2)文件的例子中采用多指标叠加法来获得设
计空间。该法先计算能使单个工艺评价指标达标的参数范围，然后求这些范围的交集得到设计空间。
ICH Q8(R2)文件中指出设计空间能“提供质量保证”。近年来，比利时 Hubert 教授课题组建议在
设计空间内操作时采用概率表示药品质量属性或其他评价指标能达标的可靠程度，也即推荐采用达标
概率量化设计空间所提供质量保证的可靠程度。他们以 QbD 理念指导建立分析方法时，首先计算获得
不同分析条件下所有分析方法评价指标均符合预设目标的概率，然后根据设定的可接受概率阈值来确
定设计空间。这种基于达标概率的设计空间建立方法也被用于建立中药制药工艺设计空间。达标概率
可以通过不同方法计算，包括贝叶斯法、模拟实验测定误差法、模拟模型预测误差法、模拟工艺参数
扰动法和 bootstrapping 法等，目前在中药工艺研究中采用较多的是模拟实验测定误差的概率算法。
本例以党参提取过程研究所得数据为分析对象，首先优化了模拟实验测定误差的达标概率法计算
设计空间时计算步长、模拟次数、可接受达标概率阈值等参数，然后重点比较了多指标叠加法和达标
概率法所得设计空间的联系和区别，讨论了两种方法各自的优势和不足。
B.2 数据来源
本例数据来自浙江大学许之麟的硕士学位论文第二章，内容是党参提取过程参数优化。实验中采
用 Box-Behnken 实验设计研究了提取温度（℃，X1）、提取时间（h，X2）和加水倍量（提取加水体积
和所用党参药材质量的比，mL/g，X3）等三个参数对提取工艺的影响。提取工艺的评价指标包括单位质
量党参药材提取出的色素量、总黄酮量、党参炔苷量和总固体量。实验过程简述如下：称取 100.0 g
党参药材，加热回流提取三次，合并提取液待用。之后称取提取液总质量，采用重量法测定提取液总
固体含量，采用紫外分光光度法测定色素含量和总黄酮含量，采用 HPLC 法测定党参炔苷含量。然后以
式（B.1）计算获得了色素提出量、总黄酮提出量、党参炔苷提出量和总固体提出量等 4 项工艺评价指
标。公式（B.1）如下所示：
提出量=（提取液中的含量×提取液总质量）/党参药材总质量…………………………（B.1）
为方便读者，具体实验条件及提出量结果列于表 B.1。
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表 B.1 Box-Behnken 实验条件及结果
标准序 提取温度 ℃ 提取时间 h 加水倍量 mL/g 色素提出量 mg/g 总黄酮提出量 mg/g 党参炔苷提 出量 μg/g 总固体提出 量 g/g
X1 X2 X3 Y1 Y2 Y3 Y4
1 80 1.0 8.0 0.180 1.33 85.1 0.583
2 100 1.0 8.0 0.303 1.98 93.5 0.629
3 80 2.0 8.0 0.178 1.39 88.7 0.596
4 100 2.0 8.0 0.364 3.49 106 0.650
5 80 1.5 6.0 0.185 1.38 94.9 0.595
6 100 1.5 6.0 0.437 2.61 100 0.630
7 80 1.5 10 0.200 1.36 89.4 0.616
8 100 1.5 10 0.305 2.35 114 0.669
9 90 1.0 6.0 0.218 1.35 88.1 0.577
10 90 2.0 6.0 0.231 1.83 97.8 0.614
11 90 1.0 10 0.208 1.55 105 0.597
12 90 2.0 10 0.236 1.71 93.4 0.630
13 90 1.5 8.0 0.248 1.78 96.5 0.633
14 90 1.5 8.0 0.242 1.63 107 0.625
15 90 1.5 8.0 0.219 1.51 104 0.612
16 90 1.5 8.0 0.226 1.49 96.3 0.622
17 90 1.5 8.0 0.226 1.63 96.8 0.615
B.3 设计空间计算方法
B.3.1 多指标叠加法
该法需要先设定各过程评价指标的可接受范围，然后将能满足各评价指标的参数范围叠加，获得
的公共部分即为所得设计空间。党参提取过程各评价指标的范围引自许之麟学位论文，如表 B.2 所示。
该范围确定时综合考虑了实际生产经验和文献报道结果。因为总黄酮和党参炔苷是活性成分，其提出
量只设下限，而色素是限量成分，其提出量只设上限。
表 B.2 提取过程评价指标范围设置
提取过程 评价指标 色素提出量 mg/g 总黄酮提出量 mg/g 党参炔苷提出 μg/g 总固体提出量 mg/g
下限 — 1.5 90 610
上限 0.275 — — 660
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提取过程参数与提取过程评价指标之间的数学模型如公式（B.2）所示。
Y k = a 0 + a 1 X 1 + a 2 X 2 + a 3 X 3 + a 4 X 1 2 + a 5 X 2 2 + a 6 X 3 2 + a 7 X 1 X 2 + a 8 X 1 X 3 + a 9 X 2 X 3 …（B.2）
式中：
a0——常数；
a1～a9——偏回归系数；
Y——党参提取过程评价指标；
k（下标）——分别代表色素提出量、总黄酮提出量、党参炔苷提出量和总固体提出量。
公式（B.2）建模和多指标叠加法设计空间计算均采用 Design Expert V8.0.6 软件完成。多指标
叠加法作图采用 Design Expert 软件中优化模块下的 Graphical 选项，输入各过程评价指标的可接受
范围，然后软件能计算出多指标叠加法的设计空间。
B.3.2 达标概率法
本例采用模拟实验测定误差法计算达标概率。计算步骤描述如下：
第一步，计算确定各项测定值的相对标准偏差，分别记为 RSD1,RSD2,…,RSDi，其中下标 i 代表不
同检测量，在本例中取值为 1，2，3，4 或 5，分别代表提取液中的色素含量、总黄酮含量、党参炔苷
含量、总固体含量和提取液总质量。RSD1 的数值根据相同条件重复实验所得检测量的结果算出，在本
例中是根据表 B.1 中实验 13～17 所得检测量算出。
第二步，生成各个检测指标测定值的随机值。假设实验所得检测量数值 DRij 为来自于正态分布总
体 N 的一个样本，其中下标 j 为实验编号。又假设该正态分布总体 N 的均值为测定值 DRij，方差为（DRi,j
×RSDi）
2。该假设也意味着不同实验条件下检测量的数值服从于相对标准偏差相等的一系列正态分布。
然后就能根据正态分布 N 随机模拟生成各个检测量数值的随机值 DNi,j,n，其中下标 n 为随机模拟次数。