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生物制药用水概念设计中问题探讨
修文奇
（哈药集团生物工程有限公司黑龙江哈尔滨150025）
科技论坛
摘要：生物制药是现如今制药工程的主要形式，通过全程无菌环境的建立更高质量的控制了药品的生产，并能够在GMP的严格生产规范中提高药品的监督效果。生物制药用水是贯宰于制药流程中的不可缺少部分，通过注射水、纯化水和纯蒸汽的使用完成制药工艺，部么用水就念中的无菌控制就是要点问题。文章对生物制药用水概念进行了内客的分析，并对此三种用水方式与无菌控制进行了要点的分析。
关键词：生物制药；用水舰念；工艺设计；无首探讨；措施分析
在生物制药中，一定会用水作为溶剂进行化学物质的合成.或在制药生产中通过水蒸气的形式提供必须环境，那么在药品中就很容易造成水分的残留，药品质量对于生命安全有着直接的影响，其中水分的参杂是制约药品质量的重点因素，需要药品监督部门对生物制药用水概念进行系统的设计和分析，并在生产质量管理规范(GMP)中，对原材料的引用、生产流程和质量控制等严格的审核，确保制药质量的安全性，
1生物制品生产用水系统概述
生物制品的质量控制要点是无菌生产，需要对生产过程中的各个流程进行无菌的控制。由于生物制药在后期的高温杀菌中容易产生逆变.需要生物制药全程都要在无菌的环境中进行。而生物制药的生产用水是无法避免的，并通过注射用水、纯化水和蒸汽水等方式应用贯穿于整个的生产过程中
在营造生物制药的无菌环境中，需要对生产各个阶段进行严格的控制，对原材料的引进和机械设备等进行无菌处理，减少微生物的污染，并在加热和注水的环节中重点降低病菌的增生，切记在生产环境中忽视前期的无菌准备行为，面在后期的无菌检测中为了达到指标进行杀菌处理，这也是控制生物制药药品的质量安全。
在生物制药的用水系统中，需要进行概念性的设计，从各个环节和多个设计要点来完成无菌环境的建立。其中储水和配水设计是核心部分，在储水应用中要对设备的死角和凹槽等进行杀菌处理，保证纯净水在储藏过程中引起细菌的污染，面在配水和输送水分的过程中，对每一处制造用水点进行流量和流速的控制，保证生物制药的和成与用水比例呈正向关系，并在不破坏生物膜的基础上参与反应。
2用水系统的温度控制
在生物制药中，通过微生物的代谢与增殖是控制制药速度与质量的关键，而微生物的新陈代谢速度、生长繁殖速度与温度有着直接的关系，一般温度越高，越有利于微生物的分裂增殖，更能够促进其新陈代谢的速度，但是三者只有在一定的温度范围内才能成正比例影响。
2.1用水系统中纯化水的温度设计分析。纯化水是生物制药中经常用到了溶剂，通常只是作为溶液环境，而非是生产制药的环境，但是在无菌制药的控制环境中，纯化水的微生物生长控制是至关重要的。在各个节点应用中，纯化水会在换热器和储存容器中受到温度的影响，造成内部温度升高面促使微生物的成长，这就需要进行冷凝回流设置和冷凝环境的储存，并在一定的工作周期中利用消毒液控制细菌含量，经过长期的经验总结，适宜的纯化水储存和输送的温度在15℃~20°℃之间。
国内制药企业纯化水储存和分配系统在工艺没有特殊要求时通常为常温循环，对于连续生产工况，纯化水随着生产过程不断消耗而不断进行补充，循环温度一般维持在20℃左右，但对于间断工作工况，一班或两班工作制的情况，一定时段没有纯化水的消耗，纯化水会因循环泵所带的热量而使温度增高，对于季节不同，温度也不同，一般不超过30℃。不同微生物和病原体在纯化水中生长适宜温度约为25℃~40℃，因此这种间断工作运行工况存在一定微生物污染的风险。固此将纯化水的温度保持在15℃到20℃之间能很好防止微生物的生长，对系统运行控制污染非常有利。但会增加初期投资和长期能源运行成本的投人，
2.2用水系统中注射水的温度设计分析。注射用水与纯化水的储存输送不同，需要在较高的温度环境中进行，这主要是由于水质用途不同造成的，在热水储存和输送中，根据国内外的相关资料研究，以及多年来的实践经验总结，我国的生物制药注射水的温度要控制在在85℃和90℃之间，确保所必须的微生物的生长空间，通过耐热微生物的检测与技术实施，保证注射用水中生物制药的质量控制。
国内制药企业注射用水系统的储存和分配为热储存和热输送，多为温度在75℃~85℃。世界卫生组织(WHO)早在1994年颁布的&生物制品生产企业GMP检查指南》"注射用水系统"中规定，生物制品生产注射用水应是≥80℃循环贮存，与我国现行药品生产质量管理规范>的有关规定存在不一致的地方，只能作为一种建议列出，不作为认证检查时判定“通过"或"不通过"的依据，希望生物制品生产企业，能通过务力，朝着WHO的规定要求去改进
近几年，国内外同行在实践中发现高温下的注射用水和蒸汽是影响洁净管道产生红锈现象的典型因索之一，药典中没有考虑红锈对水质影响的评价，但是可能被作为污染产品潜在的风险而提出来。洁净管道采用316L不锈钢，60℃以上红锈现象形成高于85℃ 会增加红锈现象，红锈现象是水路中由富铁物质组成的小粒子的在消流区域或PTFE部件上的聚集，红锈现象的本质是不锈钢的腐蚀产物，从微黄红棕到黑色等不同题色，一些能被轻易擦除，其它的比较顽固。另外温度高于85℃循环案腔内有气蚀或沸腾的风险，同时更增加了能源运行成本的投人。因此综合各种规范和实践经验认为注射用水温度在80℃~85℃之间为宜
2.3用水系统中纯蒸汽温度设计分析。纯蒸汽是以纯化水为原料通过纯蒸汽发生器制备而成。欧洲药典和中国药典中纯蒸汽冷凝物的质量参数要求与注射用水相同。为此概念设计中对不同疫苗的细胞区、病毒区、封装区等均作了清净空调系统的隔离，同时建议净化空调系统加湿采用纯蒸汽。欧洲GMP对净化空调系统加湿采用纯蒸汽没有明确规定，只是欧洲的做法，从颗粒和化学成分方面更加安全可靠。我国的GMP对净化空调系统加湿也没有特别规定，目前国内的净化空调系统加湿通常采用经过滤后的工业蒸汽，因工业蒸汽有存在热原的风险，开始有洁净蒸汽加的趋势，纯蒸汽加湿从质量上比工业蒸汽在理化指标等方面更加具有优势，采用纯蒸汽加湿会增加建设投资和增加能源日常运行成本，但从清净空调系统方面提供了更安全保障。要结合制药企业具体实际情况进行选择。
结束语
在生物制药用水概念的设计中，不仅仅要做到的无菌环境，还要对设备应用、工艺流程、制药质量控制和经济投人等进行综合的分析，优化用水设计，在硬件使用和软件管理中都要做到专业落实。重点对注射水、纯化水和纯蒸汽的温度控制重点设计，利用生物膜的特性、微生物新陈代谢、增生繁殖和温度之间的联系，控制出适宜的温度和杀菌环境，保证生物制药工程的科学实施，并利用GMP严格控制药品的质量监替。
参考文献
[1]陶泓,对富宝,吕彦昊,邵聪文.制药企业水系统的节能适行[J]洁净与空调技术,2014(1).
[2]吴晓鸣.生物制药工艺用水的循环管路及分配系统的技术[]科技创新乎报，2013(31)。